Изследователи от Университета в Алабама в Бирмингам изследват как затлъстяването влошава паметта и основния молекулен механизъм, който движи този спад.

влошава

Те са открили, че епигенетичните промени нарушават регулирането на свързаните с паметта гени и определен ензим в мозъчните неврони на хипокампуса изглежда е връзка между хроничното затлъстяване и когнитивния спад. Тяхната работа е публикувана в изданието на Journal of Neuroscience от 27 януари.

Наблюдава затлъстяване развитите страни и сред многобройните отрицателни здравни резултати, свързани със затлъстяването, е нарушение на паметта, което се наблюдава при хора със средна възраст и затлъстяване. Причината за този спад? Експериментите със затлъстели гризачи дадоха подсказка: променена генна експресия в областта на хипокампуса на мозъка. Досега причините за промяна на генната експресия, както и механизмът, по който затлъстяването води до патогенно увреждане на паметта, не са известни.

Имаше един заподозрян: епигенетична дисрегулация в невроните на хипокампуса. Основополагащите експерименти през последното десетилетие свързват създаването на дългосрочни спомени с промени в метилирането и хидроксиметилирането на ДНК - промени, причинени от епигенетични механизми, които се намират над нивото на гените.

Такива трайни молекулярни промени в ДНК играят важна роля за насърчаване или потискане на образуването на памет чрез способността им да увеличават или намаляват експресията на гени, които помагат на мозъчните неврони да създават нови синаптични връзки.

Понастоящем изследователите на UAB показват, че епигенетичните промени наистина са свързани с промени в експресията на свързаните с паметта гени в хипокампуса на затлъстели мишки и тези епигенетични промени корелират с намалена пространствена памет на обекта при затлъстелите мишки. Изследователите от UAB също така намесиха намалени количества от един специфичен асоцииран с паметта генен продукт - SIRT1 - като основна патогенна причина за индуцирано от затлъстяването увреждане на паметта. Подрегионът на мозъка на хипокампуса е важен за консолидирането на дългосрочната памет.

Съответният автор J. David Sweatt, Ph.D., първият автор Frankie D. Heyward, Ph.D. и колегите в UAB Department of Neurobiology, Evelyn F. McKnight Brain Institute, пишат, че тези данни "предоставят първите доказателства, че индуцираното затлъстяване с високо съдържание на мазнини води до зависещото от времето развитие на аберантни епигенетични модификации в хипокампуса, както и съответно намаляване на експресията на различни гени, свързани с паметта. "

Суат отбеляза: "Смятаме, че това е много вълнуващо откритие, което идентифицира нова връзка между диетата, епигенетиката и когнитивните функции, особено в светлината на процъфтяващата епидемия от затлъстяване в САЩ и другаде."

Те пишат, че тази работа предлага нов работен модел, който може да служи като концептуална основа за разработването на терапевтични интервенции за индуцирано от затлъстяването увреждане на паметта.

В подробности за причината за променената генна експресия, изследователите от UAB установиха, че:

• Мишките със затлъстяване, предизвикано от диета на 20 седмици, са имали нарушена производителност при тестове за памет на местоположението на обекта, а техният хипокампус е имал нарушена синаптична пластичност, измерено чрез дългосрочно потенциране.

• Четири свързани с паметта гени - Ppargc1a, Ppp1cb, Reln и Sirt1 - показват значително намалена генна експресия при 23 седмици диета, индуцирано затлъстяване, както е наблюдавано по-рано, а последните три са имали значително повишено метилиране на ДНК в техния ген промотор региони. Известно е, че повишеното метилиране намалява генната експресия. Освен това, промоторната област Sirt1 също има значително намалено ДНК хидроксиметилиране. Експресията на гени се увеличава или намалява, тъй като ДНК хидроксиметилирането се увеличава или намалява.

• Индуцирано от затлъстяването увреждане на паметта се развива с течение на времето. Само при 13 седмици диета, предизвикано от затлъстяване, седем седмици по-рано от експериментите по-горе, мишките не са имали значително увреждане на паметта на обекта и при 16 седмици диета, предизвикано от затлъстяване, също седем седмици по-рано от горепосочените, нито един от гените не е показал значително увеличаване на ДНК метилирането. Само един ген на 16 седмици - Ppargc1a - показва значително намаляване на генната експресия и ДНК хидроксиметилиране.

За да изследват механизма, чрез който затлъстяването води до патогенно увреждане на паметта, изследователите от UAB са се фокусирали върху гена Sirt1, който прави ензим, който е активен в неврона по време на разход на енергия и мобилизация на мазнини. Изглежда, че този ензим е изчерпан и дисфункционален при затлъстяване и е известно, че делецията на гена Sirt1 в мозъка малко след раждането уврежда паметта и способността да образува нови невронни синапси. Тези роли на генния продукт SIRT1 - както при молекулярна патология, предизвикана от диета с високо съдържание на мазнини, така и при увреждане на паметта - предполагат, че това може да е връзка между хроничното затлъстяване и когнитивния спад.

Heyward, Sweatt и колеги установиха, че хипокампусът на затлъстели мишки значително намалява протеиновата експресия на SIRT1, а субстратът на ензима, ацетилиран-p53, е значително увеличен, което предполага намалена ензимна активност. Също така, целенасоченото изтриване на Sirt1 в областта на предния мозък, което включва хипокампуса на възраст 8-12 седмици, показва намалена иРНК и протеин на Sirt1 в хипокампуса и тези мишки показват нарушена памет на обект-местоположение при тестване две седмици по-късно.

Освен това, химическото активиране на SIRT1 при индуцирани от диета затлъстели мишки чрез храненето им с ресвератрол показва намалени нива на ацетилиран р53, което предполага повишена ензимна активност на SIRT1, а затлъстелите мишки, хранени с ресвератрол, имат нормална памет на обекта в сравнение с контролата затлъстели мишки. Хранените с ресвератрол затлъстели мишки не показват подобрена памет в сравнение с нормалните мишки. Това предполага, че ресвератролът е запазил тяхната зависима от хипокампуса пространствена памет и функцията SIRT1 в хипокампуса.

Освен Хейуърд и Суат, съавтори на статията „Затлъстяването претегля паметта чрез механизъм, включващ невроепигенетичната дисрегулация на Sirt1“, са Даниел Гилиам, Марк Колман, доктор Кристин Гавин, д-р Джинг Уанг., Д-р Гарет Каас, Ричард Триу, Джон Луис и Джером Молдън, всички от Катедрата по невробиология на UAB.

Хейуърд сега е докторант в Медицинското училище в Харвард, Института Broad и Медицинския център на Beth Israel Deaconess Medical. Докато е в UAB, Heyward е подкрепен от стипендия за дисертация на UNCF/Merck, която помага за обучение и развитие на афро-американски учени по биомедицина.

Преди около 10 години лабораторията на Суат направи първостепенното откритие, че ежедневните преживявания се включват в епигенетичните механизми в подрегиони на мозъка и произтичащите от това епигенетични промени в ДНК са критично важни за формирането на дългосрочна памет и стабилното съхранение на дългосрочната памет. Документът на Neuron от 2007 г. "Ковалентната модификация на ДНК регулира формирането на паметта" от д-р Къртни Милър и Суат е първият, който показва, че активната регулация на химическата структура на ДНК участва в обучението и промените, обусловени от опита в Мозъкът.

Затлъстяване и когнитивен спад

Доказателствата, които предполагат връзка между двете, включват:

• Хората на възраст 40-45 години с наднормено тегло са имали 74% повишен риск от деменция 21 години по-късно, а тези с наднормено тегло са имали 35% по-голям риск. Тази кохорта от проучване е имала 10 276 мъже и жени. Whitmer, RA, et al., BMJ 2005.

• Проучване на 2223 здрави работници установява, че по-високият индекс на телесна маса е свързан с по-ниски когнитивни резултати след корекция на възрастта, пола, образователното ниво, кръвното налягане, диабета и други ко-променливи. Също така, по-висок ИТМ на изходно ниво е свързан с по-голям когнитивен спад при проследяване пет години по-късно. Cournot, M., et al., Neurology 2006.