Резюме

В драматичен контраст с плъховете на контролна диета, плъховете, поддържани на диета с високо съдържание на мазнини (HFD), не успяват да активират кафява мастна тъкан (НДНТ) по време на охлаждане, въпреки силното увеличение на тяхната НДН активност след директно активиране на техните BAT симпатични премоторни неврони в raphe pallidus. Ваготомията на шийката на матката или блокадата на глутаматни рецептори в ядрото на tractus solitarii (NTS) обърна HFD-индуцираното инхибиране на студено предизвикваната активност на BAT. По този начин, HFD не пречи на плъховете да монтират стабилна, централно задвижвана BAT термогенеза; обаче, HFD променя вагусен аферентен вход към NTS невроните, като по този начин предотвратява нормалното активиране на BAT термогенезата до охлаждане. Тези резултати, успоредно с отсъствието на поглъщане на предизвикано от охлаждането глюкоза в НДНТ при затлъстели хора, разкриват нервен механизъм, чрез който консумацията на HFD допринася за намален разход на енергия и по този начин за увеличаване на теглото.

излагането на хладна среда увеличава симпатиковия отток към кафява мастна тъкан (НДНТ), осигурявайки основния терморегулаторен двигател за стимулиране на метаболизма и производството на топлина при НДНТ при бозайници, включително този при възрастни хора (5, 18, 24, 31, 33). Широк набор от нерегулиращи фактори (напр. Простагландини, лептин, трийодтиронин и липиди) също могат да действат в ЦНС, директно в НДНТ или чрез вагусни аферентни фактори, за да повлияят на термогенезата на НДНТ (прегледано в Реф. 16). Чрез консумацията на липидни енергийни запаси, термогенният метаболизъм в НДНТ е нервно регулиран принос за енергийната хомеостаза. По този начин, особено в лицето на повишена консумация на богати на енергия храни, хронично намаленото ниво на активност на НДНТ би допринесло за увеличените мастни запаси от енергия, които характеризират затлъстяването.

Всъщност мишките без НДНТ проявяват склонност към затлъстяване и диабет (8, 13) и обратно, свръхекспресията на разединяващ протеин-1 (UCP-1), който е главно отговорен за термогенезата в НДНТ, предпазва от диета с високо съдържание на мазнини (HFD) -индуцирано затлъстяване (9). Постоянните констатации, че хората със затлъстяване имат по-ниска честота на метаболитно активни BAT (5, 20, 24, 31) и че основната симпатикова активация на BAT е намалена при плъхове, хронично поддържани на HFD (10, 25), също подкрепят ролята на намалена активност на НДНТ при прекомерно мастно натрупване на затлъстяване. Изглежда в противоречие с тези наблюдения, UCP-1 е регулиран в HFD-индуцирани затлъстели гризачи (прегледани в Реф. 7), което предполага по-активно НДНТ в този модел.

За да определим директно ефекта на HFD върху симпатиковото активиране на BAT, тествахме основното терморегулаторно студено-защитно активиране на BAT при плъхове, поддържани върху HFD. Имитиращи ниското, предизвикано от охлаждане НДНТ усвояване на [18 F] флуородеоксиглюкоза при затлъстели хора, плъхове с високо съдържание на мазнини почти не са повишавали активността на НДНТ в отговор на охлаждането на кожата и сърцевината. Внезапното връщане на активираната от охлаждане НДН активност след прекъсване на вагусна аферентна активност сочи към променен вагусен инхибитор на НДНТ (17) като основен невробиологичен механизъм, лежащ в основата на увреждането на активирането на НДНТ при плъхове на HFD.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Всички процедури, съобразени с регламентите, описани подробно в Ръководството за грижа и използване на лабораторни животни: осмо издание (Национален съвет за научни изследвания, National Academies Press, 2010) и бяха одобрени от Комитета за грижи и употреба на животните на Университета по здравеопазване и наука в Орегон.

Мъжки и женски плъхове Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, Indianapolis, IN) бяха настанени в стая за колонии, поддържана при 22-23 ° C с 12: 12-часов цикъл светлина-тъмнина. Плъховете са хранени с контролна диета (13% ккал от мазнини; Лабораторна диета за гризачи 5001, LabDiet.com), докато тежат между 275 и 350 g, по това време те са прехвърлени в една от двете контролни диети (10% kcal от мазнини; Лабораторна диета за гризачи 5001 или изследователски диети D12450H) или HFD (45% ккал от мазнини; изследователски диети D1245). Плъховете се поддържат на тези диети ≥60 дни преди експериментирането. Не се забелязват разлики между отговорите при плъхове, поддържани на двете контролни диети, и следователно тези данни се разглеждат като една група за статистически сравнения. За плъховете, поддържани с HFD, наблюдавахме признатата променливост в наддаването на тегло, обикновено описвано като резистентни, средни и затлъстели групи въз основа на тертилите на наддаване на тегло (27). Тъй като няма разлики в термогенните отговори на НДНТ, когато данните се разглеждат като три групи, всички плъхове на HFD се разглеждат като една група за статистически сравнения.

За експерименти с остра физиология плъховете са анестезирани с изофлуран (2-3% в 100% O2) за канюлиране на трахеята и феморалната артерия и вена, преди да бъдат прехвърлени в уретан (750 mg/kg iv) и α-хлоралоза (60 mg/kg iv) анестезия. Плъховете бяха изкуствено вентилирани (100% O2) и парализирани с d-тубокурарин. Плъховете бяха поставени в стереотаксична рамка и термодвойки, вкарани в ректума за основна телесна температура (TCORE), в лявата интерскапуларна BAT подложка за BAT температура (TBAT) и върху кожата на задната част под термо одеялото за температурата на кожата (TSKIN). Симпатиков нерв, инервиращ дясната интерскапуларна BAT подложка, е записан с помощта на биполярни електроди с кука (15). Активността на BAT на симпатиковия нерв (SNA) беше усилена (x10K, 1–300 Hz, CyberAmp 380; Axon Instruments) и дигитализирана на твърд диск (Spike 2; Cambridge Electronic Design) заедно с всички други променливи.

диетата

Блокадата на глутаматните рецептори в ядрото на tractus solitarii (NTS) възстановява активираното от BAT активиране на НДНТ при плъхове, поддържано на HFD. Представителни примери за предизвикани от охлаждането на кожата повишения на BAT SNA и TBAT след двустранни наноинжекции на антагонисти на глутаматния рецептор (2R) -амино-5-фосфоновалерианова киселина (AP5) и 6-циано-7-нитрохиноксалин-2,3-дион (CNQX) (A) или кинуренат (B) в NTS при 2 плъха, поддържани на HFD. C: представителен пример за отсъствие на предизвикани от охлаждане на кожата повишения на BAT SNA и TBAT след двустранни наноинжекции на физиологичен разтвор в NTS при плъх, поддържан на HFD. D: хистологичен коронарен разрез, илюстриращ типични двустранни места за инжектиране в NTS. E: композитно картографиране на центровете на местата за инжектиране на NTS при 7 плъха, нанесени върху атлас, чертаещ през каудалната медула на плъх (21).

ОПОВЕСТЯВАНИЯ

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от авторите.

ВНОСКИ НА АВТОРА

C.J.M. и S.F.M. концепция и дизайн на научните изследвания; C.J.M. проведени експерименти; C.J.M. анализирани данни; C.J.M. и S.F.M. интерпретирани резултати от експерименти; C.J.M. и S.F.M. подготвени фигури; C.J.M. изготвен ръкопис; C.J.M. и S.F.M. редактиран и преработен ръкопис; C.J.M. и S.F.M. одобрена окончателна версия на ръкописа.

ПРИЗНАВАНИЯ

Благодарни сме на Rubing Xing за отлична техническа помощ.