Duvuru Geetha, MD, MRCP (Великобритания)

тежка

Катедра по медицина

Медицински факултет на университета Джон Хопкинс

Балтимор, д-р 21224 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Свързаният с антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) васкулит (AAV) е най-честата причина за бързо прогресиращ гломерулонефрит. Приблизително 75-90% от пациентите с ANCA васкулит развиват бъбречно засягане по време на заболяването си [1]. Имуносупресията е показана независимо от степента на бъбречна дисфункция, особено като се има предвид, че повече от половината от пациентите с прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) от 2 възстановяват значителна бъбречна функция с лечение [2]. Стандартното лечение за индукция на ремисия включва терапия с циклофосфамид и глюкокортикоиди със или без плазмафереза ​​[3]. За съжаление, около половината от пациентите развиват рецидивиращо заболяване и излагането на циклофосфамид увеличава риска от инфекции, цитопения, безплодие, токсичност на пикочния мехур и злокачествено заболяване. Като се има предвид, че централната роля на В-клетките в патогенезата на AAV, агентите, изчерпващи В-клетките, бяха тествани като алтернативна стратегия за лечение [2].

Проучванията RAVE [3] и RITUXVAS [4] потвърдиха употребата на агент за разрушаване на В-клетките, ритуксимаб, за индукция на ремисия при AAV с последващо одобрение от FDA за това показание през април 2011 г. Всички пациенти с тежко бъбречно засягане също получиха циклофосфамид в проучването RITUXVAS или са били изключени в проучването RAVE. Насоките на KDIGO, предшестващи проучванията RAVE и RITUXVAS, препоръчват употребата на ритуксимаб при липса на тежко бъбречно заболяване [5]. По този начин не са докладвани резултати при пациенти с тежко бъбречно засягане, лекувани единствено с ритуксимаб и глюкокортикоиди за индукция на ремисия. Представяме клиничните резултати при 14 пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR ≤20 ml/min/1,73 m 2 чрез модифициране на диета при уравнение на бъбречно заболяване (MDRD)), вторично спрямо AAV или ANCA-отрицателен васкулит на малки съдове, лекувани с ритуксимаб и глюкокортикоиди като тяхната индукционна терапия за ремисия. Профилът на безопасност на този режим също беше оценен.

Методи

Проучване на населението

Събиране на данни

Клинични данни

Бяха установени възраст, пол, фенотип на заболяването, тип ANCA, нова спрямо установена диагноза и клинични характеристики при представянето. eGFR при представяне, 6-месечно и последно проследяване, поява на рецидив на заболяването, нужда от бъбречна заместителна терапия по време на представянето и при последно проследяване, дозирането на ритуксимаб и брой сесии на плазмафереза ​​(ако е приложимо) извлечен от преглед на документи от клиничен източник. Регистрирани са нежелани събития, включително регистрирана реакция на инфузия на ритуксимаб, епизоди на левкопения (WBC 3) и инфекции, изискващи хоспитализация.

Лабораторни данни

По време на диагнозата са регистрирани пикови нива на серумен креатинин, скорост на утаяване на еритроцитите и С-реактивен протеин. Документирани са наличните данни за количествените данни за протеини в урината по време на диагностицирането. ANCA тестването се извършва чрез стандартен непряк анализ на имунофлуоресценция върху фиксирани с етанол неутрофили за цитоплазматична ANCA (c-ANCA) и перинуклеарна ANCA (p-ANCA). Изследването на PR3 и миелопероксидаза (MPO) чрез директен ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) беше проведено според местната лаборатория. Ако тестването за c-ANCA, p-ANCA, PR3 ELISA и MPO ELISA е отрицателно, пациентите са етикетирани като ANCA-отрицателни васкулити. Бъбречната биопсия е класифицирана според класа на Международната работна група на бъбречните патолози (IWGRP) въз основа на хартиени доклади от отделните центрове. Записани са наличните данни за броя на В-клетките и наличието на хипогамаглобулинемия.

Резултати

Първичните резултати са (1) нива на ремисия на 6 месеца след лечение с ритуксимаб и глюкокортикоиди и (2) бъбречно възстановяване след остра диализна нужда при диагностициране. Вторичните резултати бяха eGFR на 6-ия месец, развитие на терминален стадий на бъбречно заболяване (ESRD), преживяемост на пациентите и нежелани събития с терапия с ритуксимаб и глюкокортикоиди.

Дефиниции на проучването

Фенотипът на заболяването е определен съгласно консенсусната номенклатура на Chapel Hill. Бъбречната функция беше измерена с помощта на 4-променлива формула MDRD за eGFR [6]. Тежкото бъбречно заболяване се определя като MDRD eGFR от ≤20 ml/min/m 2. ESRD се определя от продължаващата нужда от бъбречна заместителна терапия за> 12 седмици. Хематурията се определя като брой на червените кръвни клетки в урината> 10 на поле с висока мощност. Засягането на бъбреците се определя чрез диагностична бъбречна биопсия или с наличие на активна утайка на урината. Ремисията се определя като стабилизиране или подобряване на серумния креатинин, разрешаване на хематурия и отсъствие на извънбъбречни признаци на васкулит в продължение на поне 1 месец [7]. Рецидивът се определя като поява на признаци и симптоми на васкулит във всеки орган, изискващ промяна в имуносупресивната терапия след постигане на ремисия. Разтварянето на В-клетки се определя като наличие на> 20 CD19-положителни В-клетки на микролитър.

Всички описателни данни са представени като медиана с обхват или средна стойност със стандартно отклонение.

Резултати

Характеристики на пациента

Четиринадесет пациенти отговарят на критериите за включване и изключване. Базовите характеристики са илюстрирани в таблица 1. Всички са били от бяла раса, а по-голямата част са от мъжки пол. Средната възраст при поставяне на диагнозата е 61 години. Дванадесет имаха нова диагноза васкулит. Седем пациенти (50%) са MPO ANCA положителни, 5 пациенти са PR3 ANCA положителни и 2 пациенти са ANCA отрицателни. Средният eGFR (SD) при диагнозата е 12 (6) ml/min/1,73 m 2, а медианата (IQR) е 12,5 (2-20) ml/min/1,73 m 2 .

маса 1

Демография на AAV/ANCA-отрицателни пациенти с васкулит на малки съдове с тежко бъбречно заболяване, лекувани с ритуксимаб и глюкокортикоиди

Седем пациенти (50%) се нуждаят от хемодиализа по време на представянето. Всички 7 пациенти са били ново диагностицирани. От тези пациенти 1 пациент е ANCA отрицателен, 3 пациенти са MPO ANCA положителни и 3 пациенти са PR3 положителни. От тях 5 пациенти са били подложени на бъбречна биопсия по време на представянето. Трима пациенти са класифицирани като смесен клас, а 2 пациенти са класифицирани като склеротичен клас от системата IWGRP.

Петима пациенти (4 с GPA и 1 с MPA) са получили 5-7 сесии на плазмен обмен. Всичките 5 пациенти са били ново диагностицирани и 4 пациенти са се нуждаели от диализа при представяне. Трима пациенти с GPA също са представени с алвеоларен кръвоизлив. Ритуксимаб се прилага след завършване на плазмения обмен при 4 пациенти. Един пациент е получил 1 доза ритуксимаб преди започване на плазмен обмен и 3 дози след завършване на плазмения обмен.

Осем от 14 пациенти са получавали ритуксимаб 375 mg/m 2 седмично в продължение на 4 седмици, а останалите са получавали 1000 mg на всеки 2 седмици за 2 дози. Човек не е завършил курса на ритуксимаб поради липса на покритие от медицинска застраховка.

Резултати

Данните за резултатите са обобщени в таблица 2. Средната продължителност на проследяване (IQR) е 553 (136-2 013) дни. Всички пациенти са постигнали ремисия със средно време до ремисия 55 (диапазон 39-162) дни. От 7 пациенти, които се нуждаят от диализа, 5 пациенти (3 с GPA и 2 с MPA; 71%) са възстановили бъбречната функция и са прекратили диализата чрез 6-месечно проследяване. Средният (SD) eGFR на пациенти без ESRD е 33 (17,0) ml/min/1,73 m 2, а медианата (IQR) е 31 (22-73) ml/min/1,73 m 2 при 6-месечно проследяване . Средното (SD) увеличение на eGFR за 6 месеца сред 11 пациенти, които не са били на диализа и са имали налични данни за проследяване, е 21 (17) ml/min/1,73 m 2 .

Таблица 2

Резултати от AAV/ANCA-отрицателни пациенти с васкулит на малки съдове с тежко бъбречно заболяване, лекувани с ритуксимаб и глюкокортикоиди

Четирима (двама с GPA и двама с MPA) от 14 (29%) пациенти в крайна сметка развиха ESRD по време на периода на проследяване. От тези 4 пациенти двама се нуждаят от диализа при представяне (един с GPA и един с MPA) и не се възстановяват. Един пациент с MPA разви ESRD след 25 месеца поради бъбречен рецидив, а друг пациент с GPA разви ESRD след 12 месеца.

Средната доза на преднизон на 6 месеца е 5 mg/ден (диапазон 5-10 mg/ден). Броят на В-клетките е измерен при 7 от 15 пациенти приблизително 6 месеца след инфузия на ритуксимаб и всички са имали неоткриваеми нива на В-клетки. От останалите 8 пациенти, един от тях е подложен на измерване на В-клетки на 12 месеца и е установено, че има изчерпване на В-клетките.

Седем пациенти са започнали поддържаща имуносупресия след индукционна терапия. Трима са лекувани с азатиоприн, 3 пациенти са лекувани с ритуксимаб и 1 пациент е лекуван с ентеро-покрит микофенолат мофетил. Останалите 7 пациенти не са започнали поддържаща имуносупресия по следните причини: 3 пациенти са били в рамките на 1 година от индукционната терапия и са били все още с изчерпани В-клетки, 1 пациент е имал анамнеза за инфекция след ритуксимаб, 2 пациенти са имали миелодиспластичен синдром и при 1 пациент, това се дължи на избора на лекар. Един пациент (7%), който не е бил на поддържаща имуносупресия, е развил рецидив на 24 месеца. Този пациент е ANCA-отрицателен и страда от тежък рецидив с бъбречно засягане.

По отношение на страничните ефекти на индукцията с ритуксимаб и глюкокортикоиди, 2 пациенти (14%) развиват левкопения, но не страдат от инфекции като последица. Двама пациенти (14%) са развили инфекции, изискващи хоспитализация през първата година (пневмония и херпес зостер). Общо на 6 от 15 пациенти са измерени нивата на имуноглобулин. От тези 6 пациенти двама са развили хипогамаглобулинемия. Един пациент е развил стероидна миопатия, а друг е починал по време на периода на проследяване от инфекция с клостридий дифицил.

Дискусия

Тази ретроспективна серия от случаи показва, че ANCA-позитивните и -негативни васкулити пациенти с тежки бъбречни заболявания могат да постигнат високи нива на ремисия при лечение с ритуксимаб и глюкокортикоиди без циклофосфамид. Всички пациенти в нашата кохорта са постигнали ремисия. Приблизително 71% от пациентите, които се нуждаят от диализа при представяне, са били независими от диализа на 6 месеца и 1 пациент в нашата кохорта е имал рецидив с бъбречно засягане по време на периода на проследяване.

Скоростта на ремисия вероятно е сходна, ако не и по-висока, при пациенти, лекувани с режими на индукционна терапия, базирани на ритуксимаб, в сравнение с тези, лекувани с циклофосфамид, независимо от степента на бъбречна дисфункция. Проучването на RAVE демонстрира, че 64% от пациентите, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с 53% от тези, лекувани с циклофосфамид, са постигнали ремисия на 6-ия месец и пациентите са реагирали по подобен начин на всяка форма на индукция, когато са имали бъбречно засягане [3,8]. Въпреки че това проучване изключва пациенти със серумен креатинин> 4 mg/dl, 31% от пациентите имат eGFR 2. В една кохорта от 155 пациенти с eGFR 2, лекувани предимно с глюкокортикоиди и циклофосфамид при индукция, приблизително 51% от пациентите са били свободни от диализа без никакви доказателства за активен васкулит на 4 месеца [9]. Проучването RITUXVAS включва пациенти с тежка бъбречна дисфункция; обаче пациентите, които са получавали ритуксимаб за индукция, също са получавали 2 дози импулсен циклофосфамид. И двете рамена в това проучване са постигнали приблизително 80% ремисия на 1 година [4]. Като се има предвид, че нашата кохорта е постигнала 100% степен на ремисия за 6 месеца, е правдоподобно и е в съответствие с предходни проучвания, че индукцията на ритуксимаб дава скорости на ремисия, сравними с тези, получени от циклофосфамид.

Степента на независимост от диализата е сходна в нашата кохорта в сравнение с зависимите от диализа пациенти, лекувани с циклофосфамид. Pepper et al. проследи 41 пациенти, зависими от диализа, лекувани с интравенозен циклофосфамид и глюкокортикоиди за индукционна терапия [10]. В тази кохорта 29,3% остават зависими от диализа на 3 месеца и 35% са зависими от диализа на 1 година. Това е подобно на нашите открития при 29% от пациентите, които са останали зависими от диализа на 6 месеца.

Пациентите, лекувани с ритуксимаб, имат подобни, ако не и по-малко, нежелани събития в сравнение с тези, лекувани с циклофосфамид. В Pepper et al. [10], 21% са развили левкопения, а 41% са имали инфекциозни усложнения при лечение с циклофосфамид. Степента на левкопения и инфекция е била много по-ниска в нашата кохорта, съответно 15,4% и за двете нежелани събития. В допълнение, смъртността поради лечение или причини, свързани с болестта, е била приблизително 17% при пациенти с тежко бъбречно заболяване, които са били лекувани предимно с циклофосфамид и глюкокортикоиди, което е подобно на резултатите от други проучвания, но много по-високо от това, което се съобщава в това проучване [10]. Проучването RAVE обаче показва сходни нива на нежелани събития при пациенти, лекувани с циклофосфамид, в сравнение с тези, лекувани с ритуксимаб, и това може да се дължи на способността за по-точно улавяне на нежеланите събития в условията на изпитване в сравнение с това на преглед на диаграма.

Има няколко ограничения за това проучване. Тази кохорта се състои от кавказци, повечето от които са мъже. Тази популация има по-ниски нива на резистентност към лечение в сравнение с афро-американците и жените, което може да изкриви нашите данни, за да изглежда по-благоприятно за постигане на ремисия [7]. Размерът на извадката е малък и времето за проследяване е относително кратко; следователно честотата на рецидиви може да бъде подценена. Като ретроспективна серия от случаи, проучването е ограничено от документацията в клиничните досиета и няма пряка група за сравнение. И накрая, патологичните класификации се основават на доклади и пробите не се интерпретират централно.

Това е първото проучване, което демонстрира ефективността и безопасността на ритуксимаб и глюкокортикоиди за индуциране на ремисия при пациенти с васкулит на малки съдове с тежко бъбречно заболяване. Необходимо е допълнително проучване с по-големи проучвания, сравняващи индукционна терапия с ритуксимаб и циклофосфамид при пациенти с тежко бъбречно заболяване, за да се подкрепи употребата на ритуксимаб при тази популация.

Декларация за оповестяване

Зденка Хрускова, д-р: получи лекционни такси/хонорари от GSK и Biogen Idec. Мартен Сегелмарк, д-р: получи такси за лекции от Roche. Владимир Тесар, д-р, д-р, MBA: получи лекционни такси и беше част от консултативния съвет на Amgen, AbbVie, Baxter, ChemoCentryx, Fresenius и GSK. Дейвид Р. У. Джейн, д-р, FRCP: получи грант за научни изследвания и такси за консултации и лекции от Roche/Genentech. Duvuru Geetha, MD, MRCP (Великобритания), е консултант на Genentech. Останалите автори нямат разкрития.

Благодарности

Финансирането на този проект беше осигурено от фондация „Доналд Б. и Дороти Л. Стаблер“.