Обобщение

Лимфедемът е хронично заболяване, което в развитите страни се появява най-често след дисекция на лимфни възли за лечение на рак. Въпреки че патофизиологията на лимфедема е неизвестна, заболяването се характеризира хистологично с фиброза и анормално мастно отлагане. Клиничните проучвания предоставят доказателства, че затлъстяването и постоперативното наддаване на тегло са значими рискови фактори за развитието на лимфедем. Всъщност последните проучвания показват, че екстремното затлъстяване може да доведе до значително нарушена лимфна функция и първичен лимфедем. Целта на тази статия в специалната тема е да прегледа доказателства, свързващи затлъстяването и лимфедема. В допълнение, авторите правят преглед на скорошни проучвания, които са анализирали клетъчните механизми, които могат да бъдат отговорни за тази връзка, с цел да подчертаят областите на изследвания, които могат да имат значителен транслационен потенциал.

Лимфедемът е хронично, нелечимо състояние, причинено от аномалното развитие на лимфната система (първичен лимфедем) или нараняване на лимфната васкулатура (вторичен лимфедем). Смята се, че близо 5 милиона американци страдат от лимфедем на крайниците или гениталиите. 1 В тези случаи хроничното натрупване на интерстициална течност води до фиброза, персистиращо възпаление и мастно отлагане, което често води до масивна хипертрофия на засегнатата област. Адипозното отлагане в късен стадий на лимфедем намалява потенциала за отговор на механични лечения като ръчен лимфен масаж или компресивни облекла и е свързано с тежки инфекции, функционални увреждания, кожни промени, психосоциална заболеваемост и злокачествена трансформация (фиг. 1). 2

затлъстяване

Крайният стадий на лимфедем е свързан с подкожно мастно отлагане и „регионално“ затлъстяване. (Ляво) Двустранно сканиране с магнитен резонанс на пациент с тежък лимфедем на левия крак след дисекция на слабинните лимфни възли за меланом преди 15 години. Обърнете внимание на значително отлагане на мастна тъкан в подкожното отделение на засегнатия крак (сини скоби) в сравнение с нормалния крайник. (Вдясно) Снимка на млад пациент с лимфедем II степен на левия крак 2 години след лечение на рак на маточната шийка. Отбележете мастно отлагане в целия ляв крак.

Лимфедемът и неговото управление представляват значителен интерес за пластичните хирурзи. Това е така, защото по-голямата част от пациентите в Съединените щати, които страдат от лимфедем, са преживели рак на гърдата, много от които в даден момент са претърпели реконструкция на гърдата. В допълнение, липосукцията, извършена от пластични хирурзи, се използва широко като средство за отстраняване на лимфедематозните крайници, тъй като крайният стадий на заболяването се характеризира с необичайно отлагане на мастна тъкан. 3 Съвсем наскоро интересът към микрохирургичната реконструкция на лимфедем, било чрез лимфовенозни байпасни процедури или трансплантация на микроваскуларни лимфни възли, придоби полза и беше обект на интензивно проучване. Този интерес се отразява от публикуването на близо 40 статии в Пластична и реконструктивна хирургия по тази тема през последните 5 години. Имайки предвид този интерес, целта на този преглед е да обобщи последните постижения в разбирането на връзката между лимфедема и неговия основен рисков фактор, затлъстяването.

КЛИНИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА, СВЪРЗВАЩИ ЛИМФЕДЕМА И ЗАТЪЛВАНЕ

Затлъстяването е основен рисков фактор за развитие на вторичен лимфедем

Екстремното затлъстяване може да причини лимфедем независимо от операцията

Индуциран от затлъстяването лимфедем на долните крайници. Изглежда, че прагът на индекс на телесна маса съществува между 53 и 59, когато възникне лимфна дисфункция. (Горе, вляво) Жена с индекс на телесна маса 53,3. (Горе, вдясно) Жена с индекс на телесна маса 78,3. (Долу, вляво) Лимфосцинтиграма от пациента, показан по-горе, вляво с индекс на телесна маса 53,3. Обърнете внимание на нормалния транзит на технеций до ингвиналните възли 20 минути след инжектирането. Стрелките показват ингвинални възли, черните върхове на стрелки показват изкривени лимфни канали и дермален обратен поток, а бели върхове на стрелки маркират краката, където е инжектиран радиомаркираният индикатор. (Долу, вдясно). Лимфосцинтиграма от пациента със суперобеза, показан по-горе, вдясно (индекс на телесна маса 78,3). Обърнете внимание на забавеното преминаване на индикатора до ингвиналните възли 3 часа след инжектирането, извитите съпътстващи лимфни канали и дермалния обратен поток, съответстващ на лимфедема.

Връзката между суперобъждеството и лимфедема е клинично значима, тъй като и двете състояния са преобладаващи. В момента една трета от населението на САЩ е със затлъстяване (индекс на телесна маса> 30), 6 процента е суперобеза (индекс на телесна маса> 40), а делът на населението, което е със затлъстяване, се увеличава между 2,1 и 4,7 процента на всеки 10 години . 14 Лимфедемът засяга приблизително един на всеки 1000 американци и около 200 милиона души по света. 1,15 Следователно връзката между затлъстяването и лимфедема има големи последици за общественото здравеопазване и разходите за здравеопазване и може да доведе до значително повишени нива на първичен лимфедем.

КЛЕТОВИ МЕХАНИЗМИ, СВЪРЗВАЩИ ЗАТЪЛВАНЕ И ЛИМФЕДЕМА

Въпреки че е ясно, че затлъстяването и лимфедемът са свързани при пациенти, претърпели операция, клетъчните механизми, които регулират този ефект, остават до голяма степен неизвестни. Например, понастоящем не знаем дали затлъстяването увеличава риска от лимфедем в резултат на увеличеното производство на лимфа от уголемяващ се крайник, който преодолява капацитета на лимфната система, в следствие на външно компресиране на лимфната система от мастните тъкани или дори в резултат на пряко увреждане на лимфния ендотел чрез промени в телесното тегло или диетата. Тази пропаст в нашите знания е важна, защото изключва разработването на нови възможности за превенция или лечение. Поради това са важни механистичните изследвания, целящи да разберат как са свързани затлъстяването и лимфедемата.

Затлъстяването и лимфедемата имат взаимна връзка

Последните проучвания показват, че взаимодействието между затлъстяването и лимфедема е реципрочно. Тоест, не само сега е ясно, че затлъстяването може да доведе до нарушена лимфна функция, също така е очевидно, че нарушената лимфна функция може да доведе до отлагане на мазнини и затлъстяване. Например, хистологичните проучвания върху клинични проби и животински модели на лимфедем показват, че мастното отлагане в лимфедематозните тъкани в много отношения е идентично с мастните депа при пациенти със затлъстяване. 16 Подобно на затлъстяването, свързаното с лимфедем отлагане на мазнини е резултат както от пролиферация, така и от хипертрофия на местните адипоцити, а получените мастни депа са хронично възпалени и инфилтрирани от макрофаги и лимфоцити. 16 В допълнение, тъканите на лимфедем показват доказателства за смърт на адипоцитите и фагоцитоза от макрофаги, което води до появата на така наречените „короноподобни структури“. Това е важно, тъй като производството на възпалителни цитокини от тези структури е свързано както с повишен риск, така и с по-агресивно поведение на различни злокачествени заболявания при пациенти със затлъстяване. 17

Използвайки миши модел на лимфедем, Aschen et al. са показали, че нарушеният лимфен поток води до възпаление и масивна регулация на адипоцитните диференциращи гени като активиран от пероксизома пролифератор гама (PPAR-γ) и CCAAT/свързващ енхансер протеин (CEPB-α) и повишена експресия на адипокини (хормони, произведени от мастните тъкани). 18 Това откритие е важно, тъй като предполага, че натрупването на интерстициална течност може да доведе до активиране на диференциацията и пролиферацията на адипоцитите, като по този начин осигурява механизъм за локално мастно отлагане, който се отбелязва при пациенти с лимфедем. Активирането на тези гени се случва дори при леки нарушения в лимфната функция, например след дисекция на аксиларните лимфни възли, и се поддържа хронично дори 6 седмици след операцията, когато всички видими доказателства за подуване са разрешени. По този начин нарушената лимфна функция при пациенти, които са претърпели дисекция на лимфни възли или при тези с необичайно лимфно развитие, може да сенсибилизира и насърчи мастното отлагане в подкожното пространство чрез увеличаване на активирането на гените за мастна диференциация.

Допълнителни доказателства, свързващи лимфната дисфункция и затлъстяването, могат да бъдат получени от трансгенни мишки с различни мутации в тяхната лимфна система. Например, мишки със спонтанни инактивиращи хетерозиготни мутации на гена, свързан с Fms тирозин киназа 4 (FLT4 или известен по друг начин като рецептор 3 на съдов ендотелен растежен фактор), модел на първичен (Millroy) лимфедем, показват анормално отлагане на подкожна мазнина. 19 По подобен начин мишките, които приютяват хетерозиготна мутация на гена на Prospero homeobox protein 1 (PROX1), транскрипционен фактор, който е от решаващо значение за диференциацията и формирането на лимфни ендотелни клетки, не само имат нарушено лимфно развитие и функция в кожата/подкожните тъкани, но също така показват затлъстяване при възрастни в сравнение с дивите тип котила, хранени с идентична диета. 20 По-скорошни проучвания показват, че лимфната система играе критична роля в транспорта и метаболизма на холестерола от периферните тъкани до плазмата и че нарушената лимфна функция води до натрупване на холестерол в тъканите. 21.

Затлъстяването независимо намалява лимфната функция

Затлъстяването може също да наруши лимфната функция в резултат на промени в лимфангиогенезата. Въпреки че тази хипотеза е предварителна, тя се подкрепя от проучвания, доказващи, че затлъстелите мишки са намалили броя на капилярните лимфни възли в лимфните си възли. Наличните лимфни съдове са необичайно разширени в сравнение с постните мишки. 23 Тези открития се подкрепят от проучвания на Lim et al., Които установяват, че мишките с дефицит на аполипопротеин Е също развиват течащи лимфни съдове като възрастни. 22 По този начин отрицателните ефекти на затлъстяването върху лимфната функция могат да бъдат многофакторни и да зависят от промени в извънклетъчния матрикс, възпалителни реакции и директно увреждане на лимфните ендотелни клетки. Следователно пациентите със затлъстяване могат да бъдат изложени на риск от лимфедем, тъй като те са нарушили лимфната функция на изходно ниво, имат ненормални възпалителни реакции, които могат да повлияят отрицателно на лимфната система и имат нарушена способност за регенериране на увредената лимфатична система след нараняване.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Хипотетичен модел на мастно отлагане и ефект на затлъстяването върху лимфедема.