Джон Р. Спикман

1 Институт по генетика и биология на развитието, Ключова държавна лаборатория за молекулярно развитие, Китайска академия на науките, Пекин, Китай и Институт по биологични и екологични науки, Университет в Абърдийн, Абърдийн, AB24 2TZ, Великобритания

математически

Клаас Р. Вестертерп

2 Катедра по медицина, Университет в Маастрихт, 6211 LK Маастрихт, Холандия

РЕЗЮМЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

Установено е от комбинация от изследвания на близнаци и проучвания на семейни асоциации, че по-голямата част от вариацията в затлъстяването е генетична. Оценките варират в различните проучвания, но консенсусното мнение е, че генетичните фактори обясняват около 65% от дисперсията в индекса на телесна маса (ИТМ) (Allison et al., 1996; Luke et al., 2001; Zhu et al., 2002; Wu et al., 2002; Segal and Allison, 2002), като повечето от останалите отклонения се дължат на индивидуални екологични, а не на споделени екологични ефекти. Основен основен въпрос е какъв еволюционен процес е довел до тази ситуация, тъй като на пръв поглед има парадокс. Затлъстяването е добре установено, че е свързано с множество негативни ефекти върху здравето, включително повишен риск от диабет (Pi-Sunyer, 1991; Boffetta et al., 2011), безалкохолна чернодробна стеатоза (Browning et al., 2004; Schwimmer et al., 2006), хипертония (Isomaa et al., 2001) и някои видове рак (Calle и Kaaks, 2004), които заедно водят до положителна криволинейна връзка между ИТМ и риск от смъртност за лица с ИТМ над 25 (Prospective Studies Collaboration, 2009) . Как е възможно естественият подбор да доведе до такава висока генетична податливост за развитие на такава неблагоприятна черта?

Резолюция на този парадокс е предложена през 60-те години на миналия век и е наречена хипотезата „пестелив ген“ (TGH), след основния доклад по тази тема от Neel (Neel, 1962). TGH е изумително прост и следователно изключително атрактивен. Следователно, той е бил повтарян в основно една и съща форма много пъти, откакто е формулиран за първи път (Prentice et al., 2005; Prentice, 2001; Prentice, 2005; Chakravarthy and Booth, 2004; Eknoyan, 2006; Wells, 2006) и хипотезата се споменава във въвеждането на много статии за затлъстяването като основна причина за генетичната податливост на затлъстяването.

TGH заявява, че макар затлъстяването да е в неблагоприятно положение в съвременните общества, в миналото то е било изгодно, най-вече защото складираните телесни мазнини осигуряват енергиен буфер, който позволява на хората да преживяват периоди на недостиг на храна. Следователно хората, които са имали генетични мутации, благоприятстващи отлагането на мазнини по време на периоди между глада, биха имали по-голяма вероятност средно да оцелеят в периода на глада и следователно биха били по-склонни да предадат своите гени на бъдещите поколения. Когато тази генетична предразположеност е заложена в съвременното общество, където храната е лесно достъпна, резултатът е широкото затлъстяване. Затлъстелите хора са просто онези, които в миналото са били щастливците, които биха преживели глада, но в съвременното общество се готвят за глад, който никога не идва. Следователно те стават толкова затлъстели, че негативните последици от затлъстяването започват да стават очевидни. Други примери за силна положителна селекция на гени в най-новата човешка история включват селекцията на гена на лактаза в популации, развили пиене на мляко и млечни продукти (Bersaglieri et al., 2004).

ПРЕВОДНО ВЪЗДЕЙСТВИЕ

Клиничен въпрос

Затлъстяването е един от най-значимите здравословни проблеми, пред които е изправен днешният свят. Ясно е, че затлъстяването е следствие от енергийния дисбаланс, но причините, поради които някои индивиди съхраняват големи количества мазнини, но други не, са несигурни. Генетиката играе основна роля. Една идея, наречена икономична хипотеза (TGH), предполага, че съхранението на мазнини е било важно за оцеляването в периоди на глад. Следователно хората с гени, които ги предразполагат да депонират мазнини между глада, ще бъдат избрани положително. Това тълкуване беше поставено под съмнение, защото, ако беше вярно, бихме очаквали всички да са наследили такова предразположение - все пак явно не сме го направили. Последни проучвания, използващи асоцииране в целия геном, показват, че затлъстяването зависи от голям брой гени, всеки с малък ефект. Тази генетична структура може да е съвместима с TGH, тъй като подборът на такива гени с малък ефект ще се случи много бавно.

Резултати

Авторите представят математически модел на процеса на глад, за да предскажат въздействието на гени с незначителни ефекти върху оцеляването по време на глад. Този модел показва, че такива гени биха имали ефекти в диапазона от 0,25 до 1,9% върху оцеляването от глада. Вземането на най-ниската стойност и моделирането на разпространението на мутантния алел, даващ полза за оцеляването в този диапазон, показва, че дори такива алели с незначителен ефект биха преминали към фиксиране с течение на времето на човешката еволюция. Това предполага, че TGH е неправилен.

Последици и бъдещи указания

Това проучване предоставя контекст за разбиране на еволюционния фон на предразположението на някои индивиди към затлъстяване. Фактът, че TGH е несъвместим с констатациите от последните проучвания за асоцииране в целия геном, предполага, че са необходими други подходи за разбиране на еволюционния фон на това състояние. Разбирането защо хората затлъстяват може да помогне за разработването на нови начини за лечение на състоянието. Разработеният тук математически модел може също да бъде полезен при прогнозиране на реакциите на индивидите и популациите към условията на глад.

TGH е критикуван отчасти заради термина „пестелив“, който предполага доминиращия механизъм, чрез който хората могат да натрупват мазнини между глада, като намалява метаболизма си, така че те пестеливо да използват наличната храна, която, макар и да не е в глад условия, се приемаше, че никога не са много изобилни (Campbell, 2008; Bouchard, 2008). По-скорошните данни показват, че разликите в скоростта на метаболизма не са в основата на епидемията от затлъстяване (Westerterp and Speakman, 2008; Luke et al., 2009; Swinburn et al., 2009) и че основната разлика между затлъстелите и слабите хора в съвременните обществото всъщност е в приема на храна (но виж Church et al., 2011). Тази критика на TGH обаче по-скоро пропуска смисъла. Решаващият аспект на хипотезата, въпреки нейното име, не е, че гените са пестеливи, а че те предоставят на притежателя способността да депозира мазнини, което ще подобри бъдещото оцеляване, когато храната стане оскъдна или недостъпна. Следователно „пестелив ген“, въпреки името си, би могъл лесно да действа, като увеличи капацитета за събиране на храна или да я усвои ефективно и все пак да изпълнява функцията си, както се изисква от хипотезата.

Въпреки това има някои сериозни проблеми с TGH (Speakman, 2007; Speakman, 2008; Benyshek and Watson, 2006). Основен проблем е, че ако пестеливите гени (или по-правилно пестеливите алели) осигуряват такова голямо предимство за хората по време на глад и гладът е „винаги присъстващ“ (Prentice, 2005) характеристика на естествената история на хоминините, тогава бихме очаквали, че всички в съвременното общество биха наследили тези алели и по подразбиране тогава всички трябва да сме клинично затлъстели. И все пак явно не сме. Проучванията за разпространението на затлъстяването показват, че дори сред десетте най-затлъстели държави, степента на затлъстяване (използвайки дефиницията на СЗО за затлъстяване като индивиди с ИТМ> 30) рядко е по-голяма от 35% (Brewis, 2010). Уместен въпрос, който трябва да зададем, е: ако пестеливите алели наистина са толкова изгодни за оцеляване в глада, тогава как толкова много от нас не са наследили тези алели?

Един от нас по-рано се е опитал да илюстрира този проблем по-количествено (Speakman, 2006), като е разгледал „пестелив алел“, който дава предимство за оцеляване на всеки алел на притежателя му от 1,5%. Следователно, хетерозиготните носители на „пестеливия алел“ преживяват глад средно с 1,5% по-добре от тези индивиди, които са хомозиготни за неспестяващите алели, а хомозиготният пестелив индивид оцелява с глад с 3% по-добре. Модел за разпространение на този алел от единична мутация при ефективно население от 5 милиона индивида показва, че той ще премине към пълна фиксация само в 600 гладни събития. Като се има предвид консервативна оценка, че гладът със значителна смъртност настъпва веднъж на всеки 150 години (Speakman, 2007), ще отнеме само 90 000 години, докато пестеливият алел стане напълно фиксиран. Това може да изглежда дълго време, но е само 2,2% от наличното време от появата на австралопитеци преди 4 милиона години. В допълнение, всички пестеливи мутации, стига да са се появили през първите 97,2% от човешката история, вече ще бъдат напълно фиксирани.

Този сценарий за еволюция на пестеливи гени прави критично предположение за генетичната архитектура на причината за затлъстяването. Това предположение е, че затлъстяването се причинява от относително малък брой гени, мутациите при които причиняват относително големи разлики в телесното тегло, което би довело до 1,5% на алел разлики в оцеляването между индивидите по време на глад. Тази гледна точка се ръководеше от факта, че по времето, когато беше написана предишната статия, единствените примери, които имахме за гени, причиняващи затлъстяване, бяха мутации в единични гени, които имаха голямо въздействие върху телесното тегло предимно чрез прекъсване на приема на храна (O'Rahilly, 1998; O'Rahilly, 2009; Farooqi et al., 1999; Farooqi et al., 2001; Farooqi et al., 2002; Farooqi et al., 2007; Farooqi and O'Rahilly, 2008): т.нар. моногенно затлъстяване. По това време беше широко разпространено мнението, че голямата генетична вариация, която познавахме от изследванията на близнаците и семейството, подкрепя по-голямата част от вариацията в ИТМ, ще бъде проследена до мутации сред относително малък брой ключови гени.

Тази генетична архитектура потенциално създава сериозен проблем за количествените аргументи, които направихме относно разпространението на пестеливи алели (Speakman, 2006), и може да се окаже, че тази структура, идентифицирана от GWAS, е съвместима и следователно косвено подкрепя TGH. Проблемът е, че изглежда много малко вероятно алел, водещ до отлагане на само 80–100 g мазнини, да доведе до 1,5% разлика в оцеляването при глад. Следователно разпространението на такъв алел в популацията би било много по-бавно, отколкото в сценария, представен в Speakman (Speakman, 2006). Следователно може да си представим, че ако мутациите, засягащи отлагането на мазнини, са се появили произволно през последните 4 милиона години, някои от тези по-стари мутации може да са преминали към фиксация, но че много мутации все още ще бъдат в процес на селекция и тяхното фиксиране да са непълни. Тогава щяхме да имаме популация, вградена в съвременното общество, съдържаща произволен микс от около 1000 гена за податливост, всеки с незначителен ефект и повечето от тези гени, проявяващи комбинация от зигозност при ключови SNP: по-древните мутации са по-близо до фиксирането от по-новите мутации.

В тази статия ще оценим дали това наистина е достоверен сценарий и следователно дали генетичната архитектура на съвременната епидемия, както се разкрива от проучванията на GWAS, оказва подкрепа на TGH. Аргументът, който ще развием, е следният. Първо ще генерираме математически модел на процеса на гладуване въз основа на предишните ни данни относно енергийните нужди и телесния състав при популация от 592 възрастни (Speakman and Westerterp, 2010). Този модел позволява да се предскаже продължителността на преживяемостта на индивидите, които варират в нивата на телесната мастна тъкан. Ще използваме този модел, за да предскажем въздействието на мутация, която води до отлагане на малки количества мазнини върху времето за оцеляване. По този начин процентната разлика във времето за оцеляване със или без това малко количество мазнина е мярка за селективното предимство, което тази мутация би осигурила при условия на глад. След това ще използваме тази по-реалистична оценка на предимството за оцеляване, предоставено от „пестеливи алели“, за да моделираме разпространението на такива алели през периода на човешката еволюция.

МЕТОДИ И РЕЗУЛТАТИ

Модел на глад

Общото уравнение за енергийния баланс при хората (Hall et al., 2012) гласи, че количеството консумирана енергия Ein (прием на храна минус фекалното производство) трябва да бъде равно на изразходваната енергия (Eout) плюс или минус енергията, която се съхранява (Estor), защото енергията не може да бъде създадена или унищожена (първият закон на термодинамиката). В общи линии,

Тоест количеството на съхранената енергия е разликата между енергийния прием и разход. Ако разходите надвишават приема, тогава съхранението ще бъде отрицателно и обратно. Имайте предвид, че в тази формулировка, за разлика от някои други модели, мерните единици са енергията, а не степента на използване на енергията (енергия за единица време), въпреки че на практика изчисленията на енергията биха били направени за определен определен период от време (например ден) . Разходите за енергия (Eout) могат да бъдат разделени на четири отделни компонента. Енергията, необходима за разход на основна енергия (Ebee), допълнителната енергия, която се използва след поглъщане на хранене [наречена термогенеза, предизвикана от диета (Редактиране), термичният ефект на храната или специфичното динамично действие], изразходваната енергия за физическа активност ( Epa) и енергия, използвана за терморегулация (Et). Следователно,

Енергията, съхранявана в тялото, може да бъде разделена на три отделения: съхраняван гликоген (Egly), складирана мазнина (Efat) и протеин, който е компонент на чистата тъкан (Eprot). Въпреки че последният има предимно други функции, той представлява източник на енергия, който може да се използва за удължаване на оцеляването при липса на прием (Forbes, 1987; Prentice et al., 1991; Caloin, 2004; Elia et al., 1999; Afolabi и др., 2007). Основно компрометираните функции, които възникват, когато се мобилизира чиста тъкан, в крайна сметка водят до смърт при гладуване. Протеинът се намира в скелета, но предполагаме, че този протеин не допринася за енергийния баланс по време на гладуване. Като цяло, следователно,

Заместването на уравнение 2 и уравнение 3 в уравнение 1 дава:

По време на гладуване по дефиниция няма прием на храна (Ein = 0) и следователно индуцираната от диетата термогенеза също е нула (Edit = 0). За хората можем също така да предположим, че те не харчат енергия за терморегулация, тъй като обикновено обитават термонеутрални условия (Et = 0). Можем също така да определим енергийните разходи за физическа активност като функция на базалните енергийни разходи. Това е:

където λ е константа. Това значително опростява ситуацията и чрез заместване можем да пренапишем уравнение 4 като:

Минусът пред условията за съхранение отразява факта, че съхранението се изчерпва. Това е основното уравнение, описващо енергийния баланс при гладуване. Това уравнение е подобно на предишните лечения, но се различава по някои ключови елементи. Сонг и Томас (Song и Thomas, 2007), например, игнорират енергията, изразходвана за физическа активност (предполага се λ = 0) и енергията, доставяна от гликоген (Egly = 0), но включва допълнителен термин, който е преобразуването на мазнини в кетонни тела, които са ключов компонент на мозъчния метаболизъм. Alpert (Alpert, 2005) включи гликоген с протеин в отделение за „чиста тъкан“ и постави ограничение за ежедневното мобилизиране на мазнини.