подобрява

Антиоксидантна и противовъзпалителна активност на кетогенната диета: нови перспективи за невропротекция при болестта на Алцхаймер

Написани от Алесандро Пинто, Алесио Бонучи, Елиса Маги, Мариангела Корси и Рита Бусинаро

Кетогенната диета, първоначално разработена за лечение на епилепсия при деца без отговор, се разпространява, за да се използва при лечението на много заболявания, включително болестта на Алцхаймер. Основната дейност на кетогенната диета е свързана с подобрена митохондриална функция и намален оксидативен стрес. Доказано е, че B-хидроксибутиратът, най-изследваното кетонно тяло, намалява производството на реактивни кислородни форми (ROS), подобрявайки митохондриалното дишане: стимулира клетъчната ендогенна антиоксидантна система с активирането на ядрен фактор, свързан с еритроиден фактор 2, свързан с фактор 2 (Nrf2), той модулира съотношението между окислените и редуцирани форми на никотинамид аденин динуклеотид (NAD +/NADH) и повишава ефективността на електронната транспортна верига чрез експресията на разединяващите протеини. Освен това, кетогенната диета изпълнява противовъзпалителна активност чрез инхибиране на ядрен фактор усилвател на капа-лека верига на активирани В-клетки (NF-kB) и свързващ нуклеотид домен, семейство, съдържащо левцин, съдържащо пирин домен (NLRP3), както и инхибиране на хистоновите деацетилази (HDAC), подобряване на кодирането на паметта. Обсъдени са основните механизми и перспективите за лечение на болестта на Алцхаймер.

Според Световния доклад за болестта на Алцхаймер за 2016 г. в света има 47 милиона души, страдащи от деменция, и този брой ще нарасне до 131 милиона до 2050 г. поради застаряването на населението. Тези данни също така предполагат голямо икономическо въздействие, което се очаква да бъде един милиард долара в световен мащаб до 2018 г. Въпреки скорошния напредък в разбирането на невробиологията и патофизиологията на болестта на Алцхаймер (AD), в момента няма решителни фармакологични лечения, но в момента има само няколко симптоматични лекарства на разположение на пациентите. Въз основа на това съображение, много усилия са насочени към разработването на ефективни профилактични линии: досега са предложени много нефармакологични лечения, включително интервенции в начина на живот като целенасочени хранителни протоколи, ограничаване на калориите и упражнения, както и психични предизвикателства и социализация [ 1].

Освен това, въпреки че ефектите от диетата при стареене и невродегенерация стават добре установени, доказателствата относно ефекта от диетата върху познанието при неврологични разстройства все още не са доказани. Това е изненадващо, тъй като запазването на познанието често е преобладаващо притеснение за пациенти с неврологични разстройства, може би поради същественото въздействие върху професията, социалните взаимоотношения, ежедневните дейности и качеството на живот [2].

Етиопатогенезата на болестта на Алцхаймер е свързана с оксидативен стрес, невро възпаление, митохондриално увреждане, хипометаболизъм и нарушаване на кръвно-мозъчната бариера (ВВВ) [3,4,5,6].

Доказаната ефективност на кетогенната диета при детска рефрактерна епилепсия и ранната метаболитна дисфункция, наблюдавана при леко когнитивно увреждане (MCI), което обикновено предхожда появата на AD, проправи пътя за оценка на възможната терапевтична роля на диетичните метаболитни подходи към AD и други невродегенеративни заболявания. Мозъчният хипометаболизъм е свързан с намалено оползотворяване на глюкозата, открито чрез флуородеоксиглюкозна позитронно-емисионна томография (FDG-PET), но наскоро бяха идентифицирани няколко промени в метаболитните пътища на аминокиселини и липиди чрез съвременни метаболомични техники [7,8,9,10, 11].

Хроничното възпаление и оксидативният стрес се считат за два ключови фактора за развитието на болестта на Алцхаймер, в основата на невротоксичните механизми, водещи до невронална смърт, настъпваща в мозъчните зони, отговорни за паметта и когнитивните процеси [12]. Голяма част от проучванията показват, че кръвно-мозъчната бариера е нарушена при болестта на Алцхаймер, което води до променена експресия на някои транспортери, включително понижаване на регулацията на транспортера на глюкоза. Основното гориво за мозъка е глюкозата, която трябва да бъде взета от кръвта и транспортирана през BBB от специфичните транспортери на глюкоза (GLUT) поради неспособността на невроните да я синтезират или съхраняват. Когато има намалена експресия на тези транспортери, както е показано в AD, кетонните тела (KB) стават алтернативен източник на енергия за глюкозата за мозъка поради способността им да пресичат BBB, носена от специфични транспортери, които не са надолу регламентирани през AD. Поради всички тези причини са проведени много проучвания, за да се провери дали индукцията на лека кетоза може да благоприятства трофизма на невронните клетки в хода на AD.

През последните няколко години броят на публикациите за кетогенната диета (KD) и неврологичните заболявания постепенно се увеличава. Полезните ефекти на тези диети за засилване на клетъчния метаболизъм и митохондриалната функция, предизвикващи промяна в енергийния метаболизъм, са описани по-подробно, въпреки че специфичните ефекти върху познанието не са анализирани с такава дълбочина [13,14]. Целта на този преглед е да обобщи настоящите доказателства относно KD и AD с конкретно позоваване на антиоксидантните и противовъзпалителни механизми, както и техните ефекти върху когнитивните процеси.

Кетонни тела като алтернативно гориво от мозъка

Мозъкът на възрастен представлява около 2% от телесното тегло, но консумира около 20–23% от енергийните разходи на цялото тяло, най-вече под формата на глюкоза. В действителност, по време на епизодичен период на глад или прием на ниско съдържание на въглехидрати, метаболизмът на KBs се превръща в основен източник на алтернативна енергия в резултат на дефицит на въглехидрати и повишена наличност на мастни киселини от липолиза [15]. β-хидроксибутират (βHB) и ацетоацетат (AcAc) могат да заместят глюкозата в мозъка, докато ацетонът, произведен чрез спонтанно декарбоксилиране на AcAc, бързо се елиминира чрез урината и белите дробове. При физиологично състояние на човека концентрацията на плазмените KBs варира между 100 и 250 mM, увеличена до

1 mM след продължително упражнение или 24 часа на гладно и до 6–8 mM по време на продължително гладуване, без да се поражда клинично опасна ацидоза. При диабетна кетоацидоза плазмената концентрация на KBs може да надвишава 20 mM [16,17]. Човешкият черен дроб произвежда до 300 g кетонни тела на ден, които допринасят между 5% и 20% от общия разход на енергия в състояния на хранене, гладуване и глад [15].

Ключов въпрос е потенциалната поява на неблагоприятни ефекти по време на лечението с KD. Честотата на неблагоприятните ефекти е свързана предимно с прилагания модел KD, като класическият KD (съотношение 4: 1) е обременен от по-нисък толеранс в сравнение с 3: 1 съотношение KD или MAD и е значително намален от настоящата наличност на специфични хранителни добавки или формули. Най-честите нежелани събития са стомашно-чревните симптоми, включително повръщане, запек и диария; освен това загубата на тегло и хиперлипидемията са потенциални странични ефекти, докато основните нежелани събития (дехидратация, електролитна промяна, аритмии) са необичайни. През първите няколко дни и седмици след започване на KD могат да се появят леки странични ефекти като главоболие, умора. Патологичната кетоацидоза поради липса на инсулин при диабет тип 1 не е възможна в резултат само на диетични промени. Оценката на честотата на KD странични ефекти при пациенти с AD е трудна поради малкия брой налични клинични проучвания и хетерогенността на прилагания KD модел [18,19,20,21].

Въпреки че са проведени няколко клинични проучвания за детска рефрактерна епилепсия, нежелани събития не са докладвани последователно [22]. Освен децата, възрастните хора, подложени на дългосрочно лечение с KD, се нуждаят от внимателно наблюдение за нежелани събития от невролог, диетолог и диетолог и те трябва да бъдат подложени на периодичен скрининг за рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (DEXA) за състава на тялото здраве (кости, маса без мазнини, мускулна маса и мастна маса).

Терапията на AD беше насочена главно към профилактика на специфичните хистологични наранявания (амилоидни плаки, неврофибриларни заплитания), но липсата на успех насочи фокуса на изследванията към функционална дисрегулация на мозъчния метаболизъм, митохондриална хомеостаза и възбуждащо и инхибиторно невронално сигнализиране, полагане на основа за развитието на „метаболитна терапия“.

Преди да се опише по-подробно дейността на кетогенната диета, свързана с намаляването на окислителното увреждане и с модулацията на възпалителния статус, основните механизми, съобщени в научната литература, са обобщени накратко.

Предполагаемите невропротективни ефекти на кетонните тела са свързани със следните механизми:

  1. увеличаване на наличността на вътреклетъчен аденозин трифосфат (АТФ);
  2. намаляване на генерирането на ROS от митохондриален комплекс I;
  3. инхибиране на прехода на митохондриална пропускливост;
  4. стимулиране на митохондриалната биогенеза, водещо до стабилизирана синаптична функция;
  5. промяна на метаболизма на невротрансмитери като глутамат и гама-амино маслена киселина (GABA);
  6. активиране на енергийно-чувствителни сигнални пътища като активиран рецептор на пероксизомен пролифератор (PPAR), мишена на рапамицин (mTOR) на бозайници и пътища, активирани от аденозин монофосфат (AMP) киназа (AMPK).

Напредъкът в разбирането на механизмите на действие на средноверижните мастни киселини (напр. Деканова киселина и октанова киселина) напоследък измести вниманието от кетонните тела към пряката роля на мастните киселини като терапевтични ефектори, подготвяйки пътя за нови диетични и лекарствени терапии за епилепсия и други разстройства, както е подробно описано в неотдавнашния преглед на Августин. Според този преглед мастните киселини със средна верига са в състояние да преминат през кръвно-мозъчната бариера, достигайки в мозъка концентрации, надвишаващи 50% от плазмената, осигурявайки алтернативен източник на енергия за мозъчните неврони и астроцитите. Октановата киселина изглежда претърпява β-окисление в астроцитите по-лесно от декановата киселина и лесно произвежда кетонни тела; вместо това декановата киселина стимулира гликолизата, произвеждайки лактат като гориво за мозъчните клетки [6].

Митохондриите са основният източник на енергия в клетката, замесен в производството на АТФ чрез окислително фосфорилиране. Те играят ключова роля в апоптозата и производството на реактивни кислородни видове (ROS) в резултат на бягство на електрони по време на трансфера по електронната транспортна верига (ETC). Натрупването на ROS, получени предимно от митохондриални комплекси I и III [30,31], уврежда протеини, липиди и нуклеинови киселини. Оксидативният стрес причинява митохондриална дисфункция, която засилва производството на ROS в патологична верига с положителна обратна връзка.

Метаболизмът на KBs намалява оксидативния стрес в сравнение с гликолизата, като предполага хипотезата на допълнителен невропротективен механизъм, осъществяван от тези съединения [32].

Доказано е, че β-хидроксибутиратът (β-HOB), най-изследваната KB, намалява производството на ROS, подобрявайки митохондриалното дишане и заобикаляйки дисфункцията на комплекс I [33,34].

  • Кетогенната диета (KD) стимулира клетъчната ендогенна антиоксидантна система с активиране на ядрен фактор, получен от еритроид 2 (NF-E2), свързан фактор 2 (Nrf2), основният индуктор на гените за детоксикация.

Nrf2 е член на семейството на транскрипционните фактори на капачката „n” яка (Cnc), 605 аминокиселинен протеин, с шест функционални домена, наречени Nrf2-еритроидни производни хомолози на хомолозите (ECH) (Neh). При хомеостатични условия Nrf2 се изолира и инхибира в цитоплазмата чрез подобен на келч ECH протеин 1 (Keap1), взаимодействащ с Neh2 домейни на Nrf2 [35,36]. Keap 1 е субстратен адаптер за различни системи за убиквитин лигаза, като Cullin 3 (Cul3) RING-box 1 (RBX1) E3 убиквитин лигаза комплекс е най-изследван [37]. Те постоянно убиквитинират Nrf2, който след това се разгражда от протеазомата [38,39].

Nrf2-Keap 1 може да се счита за сензор за клетъчно редокс състояние, тъй като Keap 1 е богат на цистеин протеин. Когато отделни цистеинови остатъци (Cys273 и Cys288) се окисляват, в Keap1 се извършва конформационна промяна и така Nrf2 е в състояние да се транслоцира в ядрото [40,41]. Транслокацията на Nrf2 е възможна и ако протеин киназа C δ (PKCδ) фосфорилира Ser40 върху Nrf2 и ако Cys151 върху Keap1 се окисли [42].

Попадайки в ядрото, Nrf2 представлява хетеродимер с малки Mafs [43] и се свързва с антиоксидантно реагиращия елемент (ARE) [44,45]. ARE е подобрителен елемент в промоторния регион на цитопротективните гени като протеини с тиолова (-SH) група като глутатион (GSH), тиоредоксин (TXN) и пироксиредоксин (PRDN) или детоксикационни ензими като супероксиддисмутаза (SOD), каталаза, хем оксигеназа-1 (HO-1) и глутамат цистеин лигаза (CGL) ([46,47,48]. Nrf2 е в състояние да индуцира глутатион редуктаза, тиоредоксин и пероксиредоксин, основни ензими, замесени в регенерацията на активна форма на ендогенни антиоксиданти [49 ].

Освен това, β-HB е ендогенен инхибитор от клас I и клас IIa хистонови деацетилази (HDACs). Инхибирането на HDAC (1–5,7,8,9) повишава регулирането на транскрипцията на детоксикиращи гени, включително каталаза, митохондриална супероксиддисмутаза (mn-SOD) и металотионеин 2, за да се противодейства на оксидативния стрес [50,51].

Хипокампус на плъхове, хранени с KD в продължение на 3 седмици, показва Nrf2 активиране и ядрена транслокация [52,53]. Субединиците на CGL (GCLC и CGLM) имат подобни на антиоксидантни елементи (ARE) последователности: в тази работа се увеличава биосинтезата на CGL, както и глутатионът, но има намаляване на митохондриалното ниво на ROS. Как KD активира Nrf2-ARE пътя не е напълно изяснено, Milder et al. [53] са показали, че в митохондриите на хипокампа на плъхове, хранени с KD, има рязко повишаване на нивото на H2O2 само след 1 ден. Първият тласък на производството на H2O2 е в контраст с намаляването на нивото му след 3-седмична диета. Вероятно H2O2 действа като редокс сигнал, който инициира сигнална каскада. Интересното е, че H2O2 засилва ДНК свързването на Nrf2 с ARE [54]. Активирането на Nrf2 се подпомага от липидна пероксидация: например арахидонова и линоленова киселина по време на митохондриална дисфункция може да реагира с реактивни азотни видове (RNS) и ROS, за да произведе 4-хидрокси-2-ноненал (4-HNE), a, β-ненаситен алдехид . Острото повишаване на H2O2 и 4-HNE през първите дни на диетата активира освобождаването на Nrf2 от Keap 1, за да предизвика адаптивна антиоксидантна реакция [52,55].