От Айфер Колак и Гулден Динис

нарушена

Изпратено: 13 декември 2011 г. Преглед: 14 август 2012 г. Публикувано: 12 декември 2012 г.

информация за глава и автор

Автори

Айфер Колак

Гулден Динис

* Адресирайте цялата кореспонденция на:

От редактирания том

Редактиран от Sureka Chackrewarthy

1. Въведение

1.1. Плазмени нива на глюкоза и прогнозиране на бъдещ диабет тип 2

Преддиабетът (PD) е дисметаболитно състояние на нивото на глюкозата между захарен диабет и нормален глюкозен толеранс (NGT), което включва основно нарушена глюкоза на гладно (IFG) и нарушен глюкозен толеранс (IGT). Всички тези условия се превръщат в значителен проблем за общественото здраве в световен мащаб [1]. Измерването на глюкозата в плазмата на гладно е широко прието като диагностичен критерий за диабет. Тестът за толерантност към глюкоза през устата (OGTT) оценява ефективността на организма да метаболизира глюкозата. В продължение на много години плазменият глюкозен тест на гладно (FPG) и OGTT се използват като „златни стандарти“ за диагностика на нарушения на метаболизма на глюкозата [2]. В допълнение измерването на хемоглобина А1С (HbA1C) също е станало фокус на значително внимание при диагностицирането на диабет. HbA1C се образува от неензимното свързване на глюкоза към N-крайния валин на бета веригата на хемоглобина и нормалният му диапазон е между 4% и 6% [2-4]. Поради дългия живот на еритроцитите, HbA1C отразява продължителната гликемична експозиция, представляваща средната концентрация на глюкоза през предходните 8-12 седмици [2].

Критериите за хипергликемична диагностика, определени от Американската диабетна асоциация (ADA), се използват широко за оценка на нарушенията на метаболизма на глюкозата [1]. Плазмената глюкоза на гладно (FPG) е по-малко от 100 mg/dl, а 2-часовото плазмено ниво на глюкоза след хранене (2hPG) (75 g глюкоза OGTT) е по-малко от 140 mg/dl при нормален глюкозен толеранс (NGT). Ако нивото на FPG е между 100 и 125 mg/dl, но нивото на 2hPG е по-малко от 140 mg/dl, тази ситуация се определя като IFG. При IGT нивото на FPG е между 100 и 125 mg/dl, нивото на 2hPG е между 140 и 200 mg/dl. Ако нивото на 2hPG е повече от 200 mg/dl, то се определя като диабет съгласно критериите на ADA [1,2]. По подобен начин нивото на гликиран хемоглобин (HbA1c) се установява над 6,5% при диабет тип 2 [1,2].

Има някои основни проблеми при използването на IGT и IFG за характеризиране на абнормен метаболизъм на глюкозата. Тези проблеми могат да бъдат класифицирани като; най-доброто средство за идентифициране на рисковите популации, независимо дали те характеризират една и съща степен на риск и дали IFG и IGT представляват прояви на един и същ процес или фундаментално различни механизми [5].

Резултатите от скорошни проучвания показват, че въпреки че и IFG, и IGT се характеризират с β-клетъчна дисфункция, дефектите в секрецията на инсулин в IFG и IGT са много различни [6]. Субектите с IGT имат нарушена секреция на инсулин в късна фаза и повишена инсулинова резистентност (IR) в скелетните мускули. За разлика от това, пациентите с IFG имат нарушена ранна фаза на секреция на инсулин и повишена IR в черния дроб [6-8]. По същия начин има някои несъответствия между клиничните характеристики на IFG и IGT. Субектите с изолиран IFG са по-устойчиви на инсулин, а пациентите с изолиран IGT имат по-тежък дефицит в секрецията на инсулин [8]. IFG и IGT са свързани с други характеристики на инсулиновата резистентност, включително дислипидемия, хипертония, коремно затлъстяване, микроалбуминурия, ендотелна дисфункция и маркери на възпалението и хиперкоагулацията [5]. Комбинациите от тези компоненти също са свързани с прогресия до захарен диабет тип 2 (T2DM), сърдечно-съдови заболявания и повишена смъртност [10].

Нарушената ß-клетъчна функция и повишената IR в няколко периферни тъкани са налице и при захарен диабет тип 2 (T2DM) [9]. Понастоящем се разбира, че T2DM също се свързва със затлъстяване, хипертония и комбинирана хиперлипидемия [10-12]. Популации с висок риск от развитие на T2DM и атеросклероза могат да бъдат идентифицирани с помощта на маркери за абнормен метаболизъм на глюкозата, а неотдавнашни проучвания показват, че модификацията на начина на живот и някои фармакологични терапии имат благоприятен ефект върху намаляването на риска от развитие на T2DM и повишената смъртност [5, 10].

2. Връзка между затлъстяването и метаболизма на глюкозата

Затлъстяването е свързано с редица здравословни проблеми, включително IR и T2DM, мастна чернодробна болест, атеросклероза, заболявания на дихателните пътища, дегенеративни нарушения и различни видове рак [11,12]. IR се определя от нарушена инсулинова чувствителност на основните му целеви органи, като мастната тъкан, черния дроб и мускулите. Инсулинът регулира усвояването на глюкоза и циркулиращите концентрации на свободни мастни киселини (FFA). Инсулинът намалява липолизата в мастната тъкан и инхибира глюконеогенезата в черния дроб. Инсулиновата резистентност води до повишени циркулиращи концентрации на FFA и ектопично натрупване на мазнини, които възпрепятстват усвояването на глюкоза в скелетните мускули и повишеното производство на глюкоза в черния дроб [13]. И накрая, IR заедно с аномалии в секрецията на инсулин водят до T2DM [13].

3. Ефекти на възпалителните медиатори върху метаболизма на глюкозата

Много сложни сигнални пътища регулират хроничното нискостепенно възпаление, свързано както с метаболизма, така и с имунната система [18]. Провъзпалителните цитокини са медиатори на тези пътища и те навлизат в кръвообращението в резултат на липолиза [10]. Последните данни показват, че макрофагите в мастната тъкан са основен източник на тях [10-18]. Особено при затлъстяване мастната тъкан се характеризира с повишено производство и секреция на широк спектър от провъзпалителни молекули, които са признати за активен участник в множество имунологични процеси [13-16]. Цитокините играят решаваща роля в много физиологични и патологични процеси като хематопоеза, ангиогенеза, възпаление, атеросклероза, алергия и автоимунитет [18]. Повишените концентрации на циркулационни цитокини обикновено се определят при сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), метаболитен синдром и T2DM. Тези цитокини се произвеждат от различни клетъчни типове и се секретират в циркулацията, където регулират различни тъкани чрез тяхното локално, централно или периферно действие [19].

Демонстрирано е, че увеличаването на този ефект на цитокините се осъществява чрез вътреклетъчни сигнални пътища, които включват ядрения фактор каппа В (NF-кВ) и c-Jun N-терминална киназа (JNK) системи [10]. Лептинът също така уврежда стимулираното от глюкоза производство на инсулин на човешки β клетки чрез активиране на JNK. Освен това хипергликемията индуцира производството на IL-1β от β-клетките на панкреаса, което предполага, че допринася за глюкотоксичността в човешките панкреатични островчета [13].

По същия начин интерлевкин 8 (IL-8] е провъзпалителен цитокин, свръхпродуциран в мастна тъкан на няколко модела на затлъстяване на гризачи и има важна роля в патогенезата на IR при тези видове [12,21,29,30]. IL-8 основно се оценява като цитокин с атерогенни свойства и действителното му участие в нарушенията на метаболизма на глюкозата остава противоречиво при хората [29-31]. Чрез многобройните си действия IL-8 може да насърчи удебеляването на интимата и атеросклерозата. за увеличаване на нестабилността на атеросклеротичната плака [29-31]. Повишени нива на циркулиращ IL-8 се съобщават и при пациенти с диабет тип 1 и тип 2. Предполага се, че този цитокин може да участва в патогенезата на диабетната макроангиопатия. Особено T2DM е свързан с ускорена атерогенеза и е признат за независим рисков фактор за ССЗ. Точните механизми, свързващи тези състояния, не са напълно разбрани [18,19]. През последните години теориите за Разработена е ролята на хроничното възпаление с ниска степен в патогенезата както на нарушенията на метаболизма на глюкозата, така и на атеросклерозата. Някои изследвания съобщават, че повишените плазмени концентрации на IL-8 са свързани със затлъстяването и хиперлипидемията [12].

С-реактивният протеин (CRP) е реактор с остра фаза, чието повишаване е показателно за остро или хронично възпаление [32,33]. CRP се произвежда единствено от черния дроб [19]. Етиологичната роля на хроничното възпаление в развитието на IR е предположена [32,33]. Установено е, че повишаването на концентрацията на CRP е независим прогнозен параметър на T2DM, който също е свързан с различни компоненти на метаболитния синдром като затлъстяване, IR и дислипидемия [20-24]. Редица предишни проучвания съобщават, че високата чувствителност (hs) CRP е свързана и с циркулиращите нива на IL-6 [24,32,33] и IL-6 е мощен индуктор на производството на CRP в черния дроб [18]. В допълнение, коремното затлъстяване е свързано с повишена плазмена концентрация на hs-CRP и е показало, че повишаването на концентрацията на hs-CRP е независим прогнозен параметър на T2DM [32,33] Всъщност CRP е най-чувствителният маркер на възпалението и е свързан с характеристики на IR [15,16].

Адипонектинът е адипокин, произвеждан главно от мастната тъкан и се индуцира от активността на ядрения пероксизом-пролифератор-активиран рецептор (PPAR) γ. Той съществува както като протеин с пълна дължина, така и като протеолитичен фрагмент на разцепване, известен също като глобуларен адипонектин. Адипонектин циркулира при високи концентрации в човешкия серум [5 до 10 μg/mL) и има широк спектър от биологични дейности. Адипонектинът е уникален, че за разлика от други адипокини, циркулиращите концентрации намаляват при затлъстяване. Серумните нива на адипонектин са намалени при лица с висцерално затлъстяване и състояния на IR. TNF-α потиска транскрипцията на адипонектин в адипоцитите, което може да обясни по-ниските нива на адипонектин в серума при лица със затлъстяване. Загубата на тегло предизвиква синтез на адипонектин като активиране на PPARγ от неговите лиганди тиазолидиндиони (TZD), които се използват при лечението на T2DM [19,21]

Данните от епидемиологични проучвания показват, че циркулиращият адипонектин е намален при пациенти със ССЗ и Т2ДМ. Важно е, че ниските концентрации на адипонектин са силно свързани с IR. В допълнение, адипонектинът намалява производството на глюкоза в черния дроб, като директно инхибира глюконеогенните ензими фосфоенолпируват карбоксикиназа и глюкоза 6 фосфат, подобрявайки гликемичния контрол и чувствителността към инсулин. . За разлика от това, високите концентрации на адипонектин са свързани с по-висока инсулинова чувствителност и намален риск от ССЗ. Провъзпалителните цитокини TNFα и IL-6 намаляват експресията на адипонектин. Обратно, адипонектинът има противовъзпалителен ефект, инхибирайки активирането на NFκB от TNFα [19].

Остеопонтинът (OPN) всъщност е секретиран матричен гликопротеин и провъзпалителен цитокин, играещ важна роля в медиирания от клетките имунитет. Способността му да взаимодейства с молекулите на интегрин на повърхността чрез Arg-Gly-Asp последователност и с CD44 рецептора е установила този медиатор като важна сигнална молекула [34]. Всъщност тъканната инфилтрация на макрофаги, наблюдавана при затлъстяване, зависи от експресията на OPN, която насърчава хемотаксиса и подвижността на моноцитите. Затлъстелите мишки без липса на OPN показват подобрена инсулинова чувствителност и намалена инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан. Тези експерименти добавят OPN към дълъг списък на провъзпалителни пътища, участващи в развитието на IR [21]

Действителното участие на всички тези медиатори в нарушенията на метаболизма на глюкозата при хората остава противоречиво. Предполага се, че тези медиатори могат да променят инсулиновата чувствителност, като задействат различни ключови стъпки в инсулиновия сигнален път и свръхпроизводството им е свързано с нарушения на метаболизма на глюкозата [36-40]. Много медиатори допринасят за патогенезата на нарушената глюкозна хомеостаза и повечето от тях са свръхпродуцирани по време на затлъстяване. Сега изглежда, че затлъстяването е свързано с нискостепенно възпаление на мастната тъкан, резултат от активиране на вродената имунна система. Особено при затлъстяване мастната тъкан се характеризира с повишено производство и секреция на широк спектър от противовъзпалителни молекули, включително IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, CRP, лептин, резистин и т.н. [23 -35]. Последните данни показват, че макрофагите в затлъстялата мастна тъкан са основен източник на повечето медиатори. Следователно загубата на тегло е свързана с намаляване на инфилтрацията на макрофагите в мастната тъкан и подобряване на възпалителния профил [39-45].

4. Заключение

През последните десетилетия разбирането за биологията на мастната тъкан и особено нейните секреторни функции се подобри драстично. Това развитие напълно е променило разбирането за патогенезата на затлъстяването, нарушенията на метаболизма на глюкозата и възпалението. Няколко цитокини привлякоха значително внимание като потенциални ефектори в патологията и физиологията на инсулиновата резистентност, свързана със захарен диабет тип 2 (T2DM) и затлъстяване. Последните проучвания са включили редица възпалителни медиатори, включително цитокини и адипокини във възпалителните реакции, които придружават нарушенията на метаболизма на глюкозата. Следователно измерването на серумните нива на възпалителния медиатор е важно при определяне на нарушенията на регулацията на глюкозата и осигурява подобряване на терапевтичните подходи за модулиране на възпалителните реакции и по този начин променя прогресията на заболяването. Изясняването на механизмите, които свързват затлъстяването с възпалението и метаболизма на глюкозата, ще допринесе за разбирането на физиопатологията на затлъстяването. Освен че вероятно ще осигури новите стратегии при разработването на нови терапевтични подходи.