Мишките със затлъстяване (DIO), индуцирани от диета, са лекувани с нов инхибитор на PS10 на черния дроб пируват дехидрогеназа киназа (PDK) PS10.

пируватдехидрогеназни

Третирани с PS10 DIO мишки и PDK2/PDK4-DKO мишки, хранени с идентична HFD, показват подобрена толерантност към глюкоза, инсулин и пируват.

Третирани с PS10 DIO и нелекувани DKO мишки проявяват намалена чернодробна стеатоза и затихване на ChREBP-медиирана липогенеза.

За разлика от DKO мишките, насочването само на чернодробен PDK при DIO мишки с PS10 не повишава общите плазмени нива на кетон-тяло.

Резюме

Обективен

Митохондриалните пируват дехидрогеназни кинази 1–4 (PDKs1–4) регулират отрицателно активността на пируват дехидрогеназния комплекс (PDC) чрез обратимо фосфорилиране. PDK играят ключова роля в поддържането на енергийната хомеостаза и допринасят за метаболитната гъвкавост, като намаляват активността на PDC в различни тъкани на бозайници. Кумулативните данни показват, че регулирането на експресията на PDK4 е тясно свързано със затлъстяването и диабета. В това разследване тестваме централната хипотеза, че PDKs1-4 са фармакологична цел за понижаване на нивата на глюкозата и възстановяване на инсулиновата чувствителност при затлъстяване и диабет тип 2 (T2D).

Методи

Индуцирани от диета затлъстели мишки (DIO) бяха третирани със специфичен за черния дроб пан-PDK инхибитор 2 - [(2,4-дихидроксифенил) сулфонил] изоиндолин-4,6-диол (PS10) в продължение на четири седмици и резултатите се сравняват с PDK2/PDK4 мишки с двоен нокаут (DKO) на същата диета с високо съдържание на мазнини (HFD).

Резултати

Както DIO мишките, лекувани с PS10, така и DKO мишките, хранени с HFD, показват значително подобрена толерантност към глюкоза, инсулин и пируват, в сравнение с DIO контролите, с по-ниски плазмени нива на инсулин и повишена инсулинова сигнализация в черния дроб. В отговор на по-ниски нива на глюкоза, фосфорилираният AMPK в D10-третирани с PS10 и HFD-мишки, хранени с PS10, е надрегулиран, придружен от намален белтък, реагиращ на ядрени въглехидрати, елемент (ChREBP). Намалената ChREBP сигнализация корелира с регулирането надолу на чернодробните липогенни ензими (ACC1, FAS и SCD1), което води до значително намалена чернодробна стеатоза и в двете проучвани групи, с по-ниски нива на циркулиращ холестерол и триацилглицериди, както и намалена мастна маса. Третираните с PS10 DIO, както и DKO мишките показват преобладаваща мастна киселина над окисляването на глюкозата. Въпреки това, за разлика от системните DKO мишки, повишената чернодробна PDC активност само при DIO мишки, лекувани с PS10, не повишава общото ниво на плазменото кетон в тялото.

Заключение

Нашите открития установяват, че специфичното насочване на чернодробни PDK с PDK инхибитор PS10 е ефективен терапевтичен подход за поддържане на глюкозна и липидна хомеостаза при затлъстяване и T2D, без вредната кетоацидоза, свързана със системно инхибиране на PDK.

Предишен статия в бр Следващия статия в бр