Има ли този пациент недиференцирано заболяване на съединителната тъкан?

Недиференцирано заболяване на съединителната тъкан (UCTD) е термин, предложен от LeRoy преди 30 години, за да обозначи автоимунно заболяване, което не отговаря на критерии за установени заболявания като системен лупус еритематозус, склеродермия, дерматомиозит, синдром на Sjogren, васкулит или ревматоиден артрит.

недиференцирана

Обикновено засегнатото население включва млади жени, подобно на популацията от млади пациенти със системен лупус еритематозус (СЛЕ). Следователно е предизвикателство да се разпознае този субект като дискретен от, а не просто представляващ ранна проява на една от горепосочените групи. Всъщност, около 70% от пациентите, за които е определено, че имат ранно ХХЗД, ще продължат да проявяват прояви, докато 30% ще се развият и ще бъдат прекласифицирани. Въпреки че понастоящем няма приети критерии, дефиниращи UCTD, нито от Американския колеж по ревматология (ACR), нито от Европейската лига срещу ревматизма (EULAR), редица автори, особено Mosca и Bombardieri, са писали за този проблем през последното десетилетие. Те предложиха включване, както и критерии за изключване.

Най-честите прояви на този синдром са артралгия/миалгия, артрит, феномен на Рейно, синдром на сика и умора. Повечето автори предполагат, че пациентът има положителен ANA, който да бъде включен в тази група. По-рядко срещаните находки включват уртикария, фоточувствителност, язви на лигавицата, серозит, тиреоидит, цитопении и обрив.

Освен ANA, серологиите за тестване служат до голяма степен за изключване на пациентите от попадане в определено заболяване на съединителната тъкан. Някои може да предскажат еволюция към СЛЕ. В следващия раздел е отбелязана извадка от често получавани серологии.

Последни изследвания на недиференцирано заболяване на съединителната тъкан

Разработена е литература, свързваща UCTD с идиопатична неспецифична интерстициална пневмония (NSIP). Докато само 20% от кохортите на UCTD ще имат белодробно засягане, висок процент от пациентите с идиопатична неспецифична интерстициална пневмония ще имат UCTD. Неотдавнашната класификация на интерстициалната белодробна болест от Американското торакално общество отдели NSIP от обичайния интерстициален пневмонит (UIP). Първият се проявява с еднакъв модел на клетъчен инфилтрат или фиброза при биопсия, ретикуларен модел, тягови бронхиектазии или непрозрачност на смляно стъкло при CT с висока резолюция и добра прогноза (положителен отговор на стероиди). UIP, от друга страна, разкрива изразена фиброза без значим клетъчен инфилтрат при биопсия, ретикуларен модел, пчелна пита с променлива тягова бронхиектазия при CT с висока разделителна способност (HRCT) и неблагоприятен ход.

Тъй като Рейно е често срещана характеристика както на UCTD, така и на дефинираното ревматично заболяване (SLE, склеродермия, дерматомиозит и ревматоиден артрит (RA), се правят опити да се определят морфологично, както и биохимично аномалии във васкулатурата на тези пациенти. В едно проучване, тип на склеродермия контури са открити при малък процент от пациентите с UCTD (приблизително 14%), което предполага повишен риск от прогресия до склеродермия в тази група.Втора група пациенти с първична болест на Raynaud е проследена в продължение на почти пет години и схемата на цикъла на склеродермия е забелязана като предшестващо склеродермия, дерматомиозит, синдром на припокриване със склеродермия и заболяване на смесена свързана тъкан.

Ендотелната дисфункция е установена и при млади пациенти с UCTD, проявяваща се както от зависими от азотния оксид, така и от независими механизми.

Витамин D и неговото влияние върху имунната система е тема на нарастващ интерес през последното десетилетие. Предполага се по-висока честота на автоимунитет при пациенти с дефицит на витамин D. Съобщава се, че пациентите с UCTD с ниски нива на витамин D имат по-висока степен на прогресия до определено заболяване на съединителната тъкан. Последните данни показват, че някои пациенти с UCTD имат свръхпродукция на интерферон-γ (активност на T-хелпер 1) и намален брой регулаторни Т-клетки (nTregs). Освен това е показано, че лечението с витамин D (алфакалцидол) намалява нивата на цитокините, свързани с TH1 и TH17, и увеличава броя на nTregs.

Какви тестове да извършите?

Диагностично тестване

Следните тестове трябва да се считат за част от задължителната оценка на пациента с предполагаем автоимунитет. Те се подреждат при представяне и се повтарят на интервали, предшестващи курса на пациента, но често на годишни интервали в стабилния пациент, за да се оцени активността и модела на заболяването.

Ревматоиден фактор и антицитрулирани циклични пептидни антитела (анти-CCP) - докато първите могат да присъстват в UCTD, комбинацията от положителен ревматоиден фактор (RF) и CCP категорично предполага ревматоиден артрит.

ANA (антинуклеарно антитяло) - този тест се счита за основно включване, обозначаващо автоимунитет. Понастоящем се извършва често на HEp-2 клетки и се съобщава по модел и титър. В UCTD най-често срещаният модел ще бъде с петна или по-рядко хомогенен. Ядрените и антицентромерните модели могат да означават ранна склеродермия и периферен модел на СЛЕ. Титрите могат да бъдат ниски или стабилни, без специално значение.

Анти-ДНК антитела - това често се наблюдава при СЛЕ и трябва да пристрасти клинициста към тази диагноза.

С3 и С4 допълват протеините - обикновено нормални при UCTD. Намаляването на двете трябва да отклонява към СЛЕ, синдром на Sjogren и имунен комплекс, допълващи консумацията на васкулит, т.е. криоглобулинемия.

Sm - силно специфичен за SLE.

Рибонуклеопротеини (RNP) - често се наблюдават при SLE, но могат да продължат и при UCTD

Антихистонови антитела - трябва да се поръчват при съмнение за индуциран от наркотици лупус.

SSA/B (Ro/La) - често се наблюдава при SLE, субакутен LE и синдром на Sjogren, но SSA може да присъства в UCTD, със или без симптоматични явления на сика.

Антицентромерни и Scl-70 антитела - те са силно специфични за ограничена (синдром на CREST) ​​и генерализирана склеродермия, съответно при симптоматични пациенти. Въпреки че и двете могат да се наблюдават при пациенти без данни за склеродермия или в случай на антицентромерно антитяло с първична билиарна цироза, неговото присъствие във връзка с Raynaud's предполага еволюция към тези образувания. Изолираният анти-Scl-70 се наблюдава необичайно при иначе здравия индивид и може да не предсказва еволюция до склеродермия.

Анти-кардиолипинови антитела и анти-бета 2 гликопротеинови антитела - те се свързват със синдрома на първичните антифосфолипидни антитела и със СЛЕ. Антитела без или с по-малка патогенност могат да се наблюдават при хронични инфекции.

Изследване на фалшиво положително венерическо заболяване в лаборатория (Rapid Plasma Reagin [RPR]) и лупус антикоагулант - и двата са свързани със синдрома на SLE и антифосфолипидните антитела.

Антитела към антигени на миозит - те са свързани с полимиозит и дерматомиозит. Anti-Jo-1 се свързва с дерматомиозит, дигитален дерматит („ръце на механика“) и интерстициална белодробна болест.

Ангиотензин конвертиращ ензим - наблюдава се при 50% от пациентите със саркоидоза, състояние, което имитира заболяване на съединителната тъкан както с конституционални симптоми, болки в ставите и често положителна ANA и ревматоиден фактор.

Цитопении - докато при UCTD могат да се наблюдават левкопения и тромбоцитопения, тяхното присъствие трябва да пристрасти наблюдателя към СЛЕ.

Образна диагностика - запитайте се: кои образни изследвания трябва да поръчам (обсъдете ги в реда на информацията, която те предоставят на лекаря)? Има ли значение начинът на изобразяване? Как да тълкувам резултатите от изображенията? Колко често трябва да поръчвам образни тестове. Какви са следващите стъпки?

Рентгенография на гръдния кош (CXR) трябва да се получи при всички пациенти, за да се изключи паренхимно заболяване, т.е. интерстициална фиброза, както и да се изключи аденопатия, която може да означава саркоидоза или лимфом, представящ се като паранеопластичен синдром.

Други тестове могат да бъдат получени въз основа на специфичните оплаквания или констатации на пациента:

Компютърна томография (CT) на тестове за гръдна или белодробна функция при пациенти със симптоми или CXR аномалия. CT може да бъде особено полезен за определяне на интерстициалната болест като непрозрачност на стъкленото стъкло в случай на INIP, за разлика от пчелното пита, наблюдавано при обичайната интерстициална пневмония (UIP).

Електромиограма (EMG) при пациенти с миалгия или повишена креатин киназа (CK).

Ултразвук или ЯМР на ставите, за да се изключи ерозия при подходящи настройки.

Малка биопсия на слюнчените жлези, ако се има предвид синдромът на Sjogren.

Капилярна микроскопия при пациент с Рейно. Разширени бримки от типа на склеродермия се наблюдават както при склеродермия, така и при дерматомиозит.

Биопсия (запитайте се: кога е необходима биопсия? Как да интерпретирам резултатите? Какви са следващите стъпки?)

Биопсиите се извършват, когато се открият специфични аномалии и е вероятно диагностичен резултат.

Извършват се биопсии на кожата, за да се изключат васкулит, кожен лупус, дерматомиозит и склеродермия

Мускулните биопсии се извършват, когато CK е повишена и EMG или мускулно-магнитен резонанс (MRI) са ненормални

Биопсии на лимфни възли, ексцизионна или аспиратна фина игла, когато се открие лимфаденопатия и се счита за клинично значима (изключва лимфом, саркоидоза).

Белодробна биопсия може да бъде показана, когато се открие интерстициална белодробна болест (разграничаване между обичайната интерстициална пневмония [UIP] и неспецифична интерстициална пневмония [NSIP], и други интерстициални пневмонии).

Малката слюнна жлеза или паротидната биопсия могат да позволят диагностика на синдрома на Sjogren или саркоидоза.

Как трябва да се управляват пациенти с недиференцирано заболяване на съединителната тъкан?

Лечението на пациенти с UCTD, подобно на пациентите със СЛЕ, се основава на симптоматичната проява, отбелязана по-долу, или специфична находка, при която е доказано, че лечението променя положително резултата. Основното предположение е, че пациентите обикновено имат благоприятен курс.

Положителна серология - при липса на специфичен за даден орган проблем, само положителната серология не се лекува.

Артралгия и артрит - тъй като в по-голямата си част пациентите нямат значителен синовит, водещ до ерозивно заболяване, аналгезията с ацетаминофен или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) може да бъде достатъчна и да се предписва при необходимост. За по-постоянни оплаквания и/или откровен артрит (синовит), НСПВС може да бъде допълнено с антималариен (хлорохин или хидроксихлорохин) или по-мощен имуносупресор (т.е. метотрексат).

Миалгия - както при артралгия, ацетаминофен, НСПВС и антималарийни средства могат да се използват при необходимост. Миозитът, макар и по-малко вероятно, може да изисква стероид или имуносупресивен агент (метотрексат или азатиоприн). Миозитът ще изисква потвърждение чрез мускулна биопсия и вероятно ще доведе до промяна в диагнозата от UCTD до поли или дерматомиозит. За пациенти с малко оплаквания и гранично повишаване на CK, наблюдението може да е достатъчно.

Raynaud’s - много пациенти с лека болест на Raynaud могат да бъдат лекувани със защита на ръцете и краката, заедно с бързо затопляне, ако се развие атака. Пациентите с по-значими Raynaud’s, т.е. тези с болезнени атаки, фисури на дигитална пулпа или откровена язва, ще се нуждаят от лечение. Тази група обикновено получава ниска доза ASA (81 mg OD), заедно с калциев блокер (напр. Нифедипин xl 30-90 mg на ден) или алфа блокер (напр. Празоцин 2-10 mg на ден).

Интерстициална белодробна болест - както е отбелязано по-горе, пациентите могат да имат NSIP субект с благоприятен изход. Нискостепенна болест може да се наблюдава без лечение или пациентите могат да получават кортикостероиди. Управлението на това състояние обикновено ще бъде координирано с белодробни лекари.

Синдром на Sicca - очно заболяване може да се лекува с лубриканти, циклоспоринови капки за очи (Restasis) и точкови запушвания. Устната болест може да се подобри с изкуствена слюнка, пилокарпин (Salagen) и цевимелин (Evoxac). Препоръчва се зъбна хигиена 3-4 пъти годишно.

Умора и конституционални симптоми - могат да реагират на антималарии, които обикновено се предписват, и на стероиди или имуносупресори, които се избягват до голяма степен поради токсичност.

Какво се случва с пациенти с недиференцирано заболяване на съединителната тъкан?

Един от начините за разглеждане на този проблем е да се мисли за вселена от хора, показващи известна степен на автоимунитет. На най-простото ниво човек може да има автоантитела без друга проява на заболяване. Друг пациент може да има автоантитела и едно оплакване без обективно възпаление в крайния орган. И накрая, автоантителата и оплакванията, съчетани с дискретно възпаление на крайния орган, могат да позволят диагностика на специфично заболяване на съединителната тъкан. В тази рамка UCTD представлява голямата популация от пациенти с автоантитела и малко оплаквания или констатации. Имуногенетиката, съчетана с експозицията на околната среда, ще отчита представянето и прогресията. Надяваме се, че корекцията на хиповитаминоза D или други все още неразпознати състояния може да бъде манипулирана положително и да предотврати прогресирането до по-значимо заболяване.

Както беше отбелязано по-рано, 70% от пациентите с UCTD ще продължат да проявяват прояви и няма да прогресират до определено ревматично заболяване. В началото на курса тревожността е често срещан резултат за пациентите и семейството, но времето и опитът намаляват безпокойството. За по-малката група пациенти, които прогресират, допълнителните прояви на заболяването или нарастващата тежест на първоначалните оплаквания ще бъдат разгледани, както е отбелязано по-горе, или по специфичен начин на заболяване (т.е. развитието на SLE нефрит ще изисква специфичен протокол). Пациентът ще бъде наблюдаван за ерозивен артрит, мускулна слабост и белодробна дисфункция, но те обикновено са очевидни според оплакването на пациента. Един спорен въпрос остава въпросът дали трябва да се предписват антималарии, за да се предотврати прогресирането на заболяването. Има някои данни, които предполагат, че подобно на SLE, пациентите с UCTD може да имат по-малка вероятност да прогресират, ако се лекуват. Рискът от пигментация на кожата и токсичността на ретината трябва да се прецени спрямо несигурната полза.

Как да използваме екипните грижи?

За пациента, за който се грижи първичен лекар, насочването към ревматолог ще помогне да се осигури адекватна оценка и интерпретация на необичайни резултати. Някои открития при физически преглед, т.е. капилярна микроскопия на гънките на ноктите, ще изискват известен опит, за да се гарантира правилното идентифициране на абнормни бримки. Това от своя страна може да показва склеродермия или дерматомиозит. Други специални консултации ще зависят от наблюдение на нефрит, интерстициална белодробна болест или неврологично заболяване.

Специално обстоятелство при управлението е грижата за младата бременна жена. Две групи наскоро прегледаха своя опит и разкриха повишени усложнения, свързани с бременността, в умерена степен, заедно с повишен риск от еволюция към определено заболяване на съединителната тъкан. Тъй като при тази популация често се срещат антитела срещу SSa, осъзнаването на потенциала за развитие на неонатален сърдечен блок е от съществено значение и ще изисква участието на опитен неонатален кардиолог.

Какви са доказателствата?

Mosca, M, Tani, C, Bombardieri, S. „Недиференцирани заболявания на съединителната тъкан (UCTD): опростени системни автоимунни заболявания“. Autoimmun Rev. об. 10. 2011. с. 256-8.

Vaz, C.C, Couto, M, Medeiros, D. „Недиференцирано заболяване на съединителната тъкан: седемцентрово проучване на напречно сечение на 184 пациенти“. Clin Rheumatol. об. 28. 2009. с. 915-921.

Conti, V, Esposito, A, Cagliuso, M. „Недиференцирано заболяване на съединителната тъкан - нерешен проблем: преразглеждане на литература и казуси“. Int J Immunopathol Pharmacol. об. 23. 2010. с. 271-278.

Kinder, BW, Collard, HR, Koth, L. „Идиопатична неспецифична интерстициална пневмония - белодробна проява на недиференцирано заболяване на съединителната тъкан“. Am J Respir Care Med. об. 176. 2007. с. 691-697.

Травис, WD, Hunninghake, G, King, TE. „Идиопатична неспецифична интерстициална пневмония - доклад на и Проект на Американското торакално общество“. Am J Respir Care Med. об. 177. 2008. с. 1338-1347.

Raghu, G, Collard, HR, Egan, JJ. „Официално изявление на ATS/ERS/JRS/ALAT: Идиопатична белодробна фиброза: Насочени на доказателства насоки за диагностика и управление“. Am J Respir Care Med. об. 183. 2011. с. 788-824.

Кутоло, М. „Дефицит на витамин D или хормон D при автоимунни ревматични заболявания, включително недиференцирано заболяване на съединителната тъкан“. Изследване и терапия на артрит. об. 10. 2008. с. 123

Zold, E, Szodoray, P, Kappelmayer, J. „Нарушен регулаторен Т-клетъчен хомеостаз поради дефицит на витамин D при недиференцирано заболяване на съединителната тъкан“. Сканд J Ревматоло. об. 39. 2010. с. 490-497.

Mosca, M, Virdis, A, Tani, C. „Съдова реактивност при пациенти с недиференцирани заболявания на съединителната тъкан“. Атеросклероза. об. 203. 2009. с. 185-191.

Кортес, S, Кутолол, М. „Капиляроскопски модели при ревматични заболявания“. Пристанище Acta Rheum. об. 32. 2007. с. 29-36.

Павлов-Долианович, S, Дамянов, NS, Стоянович, RM. „Склеродермален модел на измененията на капилярите на ноктите като прогнозна стойност за развитието на заболяване на съединителната тъкан: последващо проучване на 3029 пациенти с първичен феномен на Рейно“. Ревматол Int. об. 32. 2012. с. 3039-45.

Spinillo, A, Beneventi, F, Epis, OM. „Ефектът на новодиагностицираното недиференцирано заболяване на съединителната тъкан върху резултата от бременността“. Am J Obstet Gynecol. об. 199. 2008. с. 632.e1-6.

Castellino, G, Capucci, R, Bernardi, S. "Бременност при пациенти с недиференцирано заболяване на съединителната тъкан: проспективно проучване за контрол на случая". Лупус. об. 20. 2011. с. 1305-1311.

Нито един спонсор или рекламодател не е участвал, одобрил или платил за съдържанието, предоставено от Support Support in Medicine LLC. Лицензираното съдържание е собственост и защитено от DSM.