Биотехнологиите са разработили ензимни заместители и генетично модифицирани пробиотици за лечение на пациенти с рядкото метаболитно нарушение.

Даяна Куон
29 май 2018 г.

Преди да бъде въведен скрининг за новородени през 60-те години, фенилкетонурията, рядко наследствено състояние, при което тялото не е в състояние да метаболизира правилно аминокиселината фенилаланин, беше опустошително заболяване. Без лечение натрупването на фенилаланин, ключов компонент на протеините, които ядем, имаше токсични ефекти върху нервното и когнитивното развитие. В резултат на това пациентите често развиват тежки умствени увреждания, както и припадъци, поведенчески проблеми и психиатрични разстройства.

нови

Способността да се идентифицират пациенти с фенилкетонурия (PKU) при раждането - и да се лекуват с диети с ниско съдържание на фенилаланин - е довела до „много по-добър резултат за хората с ПКК от преди“, казва Francjan van Spronsen, педиатър, специализиран в наследствения метаболизъм болести в Университета в Гронинген в Холандия. „Признавайки това, трябва да имаме предвид, че диетичното лечение е социално много трудно да се спазва.“

Хората с PKU трябва строго да ограничат фенилаланина, който консумират чрез диетата си, дори в зряла възраст, тъй като високите нива на аминокиселината могат да увредят централната нервна система по-късно в живота. Много пациенти ядат медицински храни, които са модифицирани така, че да съдържат ниско съдържание на протеини. Въпреки че намесата е ефективна, тя идва с разходи. „Толкова много за това как преживяваме нови места и празнуваме с приятели, около центрове за храна“, казва Кристин Браун, изпълнителен директор на Националния алианс на ПКК (NPKUA), група за защита на нестопански организации и майка на две момчета с ПКУ. "Така че PKU е много изолиращ."

След десетилетия малък напредък в изготвянето на недиетична интервенция, пациентите скоро може да имат повече възможности. Новите лечения, включително ензимно-заместващо лекарство, одобрено за възрастни миналата седмица (24 май) от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и генетично модифицирани пробиотици, които понастоящем са в клинични проучвания, имат за цел да помогнат на пациентите да контролират по-добре нивата на фенилаланин, докато вдигат юздите на техните строги диетични режими.

Замяна на ензими

Поддържането на фенилаланин в кръвта в диапазона, препоръчан от Американския колеж по медицинска генетика и геномика, може да бъде трудно, особено за възрастни. Проучване от 2015 г., проведено от NPKUA, установи, че повече от 60% от възрастните с PKU съобщават за по-високи от препоръчаните нива, в сравнение с 25% от хората под 18-годишна възраст (състоянието засяга приблизително 1 на всеки 10 000 до 15 000 новородени в САЩ) Възрастните може да се затруднят да се придържат към диетата PKU поради редица причини, предполагат авторите, включително липсата на родителски надзор и липсата на застрахователно покритие за медицински храни.

Толкова за това как преживяваме нови места и празнуваме с приятели, центрове около храна. Така че PKU е много изолиращ.

- Кристин Браун,
Национален алианс на ПКУ

До последното одобрение на ензимен заместител, наречен пегвалиаза (Palynziq), една от наличните недиетични терапии беше Kuvan (сапроптерин дихидрохлорид) на BioMarin, заместващ кофактор, одобрен от FDA през 2007 г., който се свързва и засилва активността на фенилаланин хидроксилаза (PAH), ензим, който метаболизира фенилаланин. „Въпреки че Kuvan е бил полезен за някои хора, това всъщност не е от полза за голямата част от нашата общност и много от тези хора все още се борят“, казва Браун. „За повечето хора, дори в Куван, те все още трябва да приемат медицински храни.“

Като цяло Kuvan е по-успешен за пациенти с по-леки форми на PKU, казва Шон Христос, професор по клинична невропсихология в университета в Мисури. (Христос понякога работи с BioMarin като платен консултант и е получил средства от компанията за изследвания.) Водещата теория защо това е така, обяснява той, е, че хората, които имат по-леки форми на болестта, все още произвеждат ПАУ - макар и в по-малки количества и с намалена ефективност в сравнение със здрави индивиди - лекарството може да спомогне за повишаване на активността на съществуващия ензим. При тежки форми на PKU обаче тялото не произвежда PAH изобщо или го прави във форми, които са твърде влошени, за да бъдат спасени.

Palynziq на BioMarin, от друга страна, е ензим, който метаболизира фенилаланин, замествайки ензима PAH, който е дефицитен при пациенти с ПКК. „Страхотно е, че FDA одобри. . . [Palynziq] “, пише ван Спронсен в последващо имейл до The Scientist. „Чували сме много обещаващи резултати [че целият живот на пациентите] се е променил, тъй като сега поне някои от тях могат да се справят без [специализирани] диети или са увеличили до голяма степен своята толерантност към фенилаланин.“ (Ван Спронсен не е участвал в разработването на лекарството, но е в консултативния съвет на BioMarin и е получил финансиране за изследвания от компанията.)

Понастоящем Palynziq е одобрен само в САЩ и само за употреба при възрастни пациенти с неконтролирани нива на фенилаланин. Предлага се с предупреждение за черна кутия поради риск от анафилаксия, тежка алергична реакция, която може да бъде фатална без незабавно лечение. BioMarin заяви, че терапията се очаква да струва приблизително $ 192 000 годишно. Компанията не предостави интервю след множество заявки.

Вижте „Как лекарствата сираци станаха изключително печеливша индустрия“

„Това, което бих искал да видя, е лечение за всички пациенти на всяка възраст“, ​​казва ван Спронсен пред The ​​Scientist. „Затова се надявам, че BioMarin може да докаже, че [Palynziq] е безопасен и ефикасен по време на бременност и при малки деца.“

Генетично модифициран пробиотик

Synlogic, базирана в Масачузетс биотехнология, създадена от MIT, се надява да лекува индивиди с PKU с помощта на генетично модифицирана бактерия.

Компанията работи за препрограмиране на Escherichia coli Nissle - пробиотик, широко използван като добавка, която е изолирана от човешкия микробиом - за премахване на фенилаланин, който се натрупва в кръвта. Разработчиците там вмъкват гени от други чревни бактерии, включително един, кодиращ фенилаланинов транспортер, който може да внесе фенилаланин в клетките, и други, които кодират ензими, които превръщат аминокиселината в метаболити.

„Мисля, че има голям интерес като цяло към микробиома и затова сме наистина развълнувани от възможността за генетично модифициран пробиотик за лечение на ФКУ“, казва Браун.

Подобно на Palynziq, продуктът на Synlogic, наречен SYNB1618, има за цел да позволи на пациентите свободата да избират от по-голямо разнообразие от храни. „Виждаме това като процес от две стъпки“, казва Aoife Brennan, главен медицински директор на Synlogic, пред The ​​Scientist. „Първата стъпка е да се контролира фенилаланинът в кръвта на пациентите. Следващата стъпка е да се отпусне диетата и надеждата е, че с този продукт пациентите, които имат контрол, ще могат да добавят естествен протеин в диетата си. "

Точно сега, колкото повече възможности можем да дадем за семейства с PKU, толкова по-добре.

- Шон Христос,
Университет в Мисури

Според Бренън, проучвания върху миши модели на PKU и здрави нечовешки примати показват, че SYNB1618 е в състояние успешно да понижи нивата на фенилаланин след инжектиране на животните с аминокиселината. Тъй като бактериите не създават дългосрочни магазини в тялото, пациентите ще трябва да приемат лекарството всеки ден.

SYNB1618 получи бързо обозначение от FDA този април и понастоящем е в клинично изпитване във фаза 1/2a за възрастни. Въпреки че предклиничните данни са обещаващи, „има много неща, които все още са неизвестни на този етап“, казва Бренан.

Въпреки че способността за увеличаване на естествения прием на протеини на пациентите е основната цел на полето, „свещеният граал на леченията“ би бил лек, като генната терапия, казва Христос. Въпреки че някои компании, включително BioMarin, в момента разследват подобни техники, „просто още не бяха там“, добавя той.

„В момента, колкото повече възможности можем да дадем за семейства с PKU, толкова по-добре“, казва Христос на The Scientist. „Даваме опции, които могат да се поберат в различен начин на живот, в различни ситуации, които в крайна сметка [надяваме се] ще повишат качеството на живот на всички.“