Амбър Джераулд, PharmD, BCACP
Специалист по клинична фармация в амбулаторни грижи
UHS болници
Джонсън Сити, Ню Йорк

Lyndsay Wormuth, PharmD, BCACP
Специалист по клинична фармация в амбулаторни грижи
Проектирант на постоянна програма в аптека PGY-1
UHS болници
Джонсън Сити, Ню Йорк

Брент Карлсън, PharmD, BCPS, BCCCP
Специалист по клинична фармация Critical Care
Директор на програмата за пребиваване в аптеките PGY-1
UHS болници
Джонсън Сити, Ню Йорк

US Pharm. 2016; 41 (9): 29-33.

РЕЗЮМЕ: Интерстициалният цистит/синдром на болка в пикочния мехур (IC/BPS) е хронично състояние на пикочния мехур, което причинява болка или дискомфорт при липса на инфекция или други установими причини. Точната етиология на IC/BPS е неизвестна, което води до противоречия относно лечението. Насоките на Американската урологична асоциация препоръчват поетапен подход при избора на възможности за лечение въз основа на характеристиките на пациента и тежестта на симптомите. Поради трудността при пълно разбиране на това състояние, целта на терапията е да осигури облекчаване на симптомите и да подобри качеството на живот.

Интерстициален цистит (IC) и синдром на болка в пикочния мехур (BPS) или синдром на болезнен пикочен мехур са термини, които се използват заедно за описване на хронично състояние, включващо болка или дискомфорт в пикочния мехур, което може да окаже значително влияние върху качеството на живот. Хроничната болка в пикочния мехур в историята се нарича интерстициален цистит; тъй като няма ясни доказателства, че възпалението на пикочния мехур (цистит) участва в патофизиологията или че състоянието е свързано с аномалии на междинните междинни мехури, се смята, че е погрешно наименовано. 1 Терминът BPS не се използва самостоятелно поради предишните усилия за идентифициране на IC като изтощително медицинско състояние, така че от съображения за приемственост се нарича IC/BPS.

ЗАДЕН ПЛАН

Съществува противоречие около управлението на IC/BPS, без ясен консенсус за оптималното му лечение. 1 Симптомите на IC/BPS варират при различните пациенти, като дефинициите на състоянието и начините за измерване на резултатите също варират. Липсват и рандомизирани, контролирани проучвания. 2 Насоките на Американската урологична асоциация (AUA) определят IC/BPS като „неприятно усещане (болка, натиск, дискомфорт), за което се смята, че е свързано с пикочния мехур, свързано със симптоми на долните пикочни пътища с продължителност повече от шест седмици, в липса на инфекция или други установими причини. " 3

Очакваното разпространение на IC/BPS може да варира в зависимост от използвания метод. IC/BPS е по-често при жените и скорошна оценка показва, че съотношението между жените и мъжете е 10: 1. 1 Също така е по-често при кавказците, отколкото при други раси. 1 Сред възрастните жени в Съединените щати, изчисленото преобладаване е 2,7% до 6,53%. 3 IC/BPS често се наблюдава при пациенти с други болкови състояния като алергии, фибромиалгия или синдром на раздразнените черва. 4 Според публикацията на Националния здравен институт (NIH) 2012, Урологични заболявания в Америка, годишните разходи без разходи за лекарства за бенефициери на Medicare на възраст ≥65 години са 249 160 233 щатски долара (специфични и неспецифични IC, взети заедно). 5

Препоръчваният подход за лечение е да се използват диагностични критерии за идентифициране на състоянието и да се използва стъпаловиден метод за подпомагане при избора на най-добрите терапевтични възможности въз основа на индивидуалните характеристики на пациента и тежестта на техните симптоми. AUA публикува насоки за диагностика и управление на IC/BPS; те обаче подчертават, че това е насока и не е предназначено да се тълкува строго. 3

ПАТОГЕНЕЗА

Етиологията и патогенезата на IC/BPS не са добре разбрани. Може да има няколко фактора, водещи до проявата на това заболяване и са предложени няколко различни механизма. В случаите на IC/BPS са открити аномалии на уротелия, включително автоимунен или имунологичен отговор, причиняващ променена експресия на пикочния мехур на специфични антигени, промени в слоя гликозаминогликан (GAG) и променен цитокератинов профил. 1,6 GAG слоят помага да се защити пикочния мехур от повърхностни дразнители, така че ако той е променен, дразнителите могат да изтекат от урината в тъканите на пикочния мехур, което да доведе до болка и възпаление. В някои случаи стената на пикочния мехур е с белези или показва петехиални кръвоизливи, известни като гломерулации. Приблизително в 10% от случаите на IC/BPS присъстват лезии на Хуннер или петна от счупена кожа на стената на пикочния мехур. 7

Някои сведения показват, че храни и напитки като алкохол, кофеин, цитрусови плодове, домати и пикантни храни могат да влошат симптомите; това обаче е различно при всеки пациент. 8

СИМПТОМИ

Най-честият симптом е увеличаване на дискомфорта при пълнене на пикочния мехур и облекчение при изпразване. 1 Други симптоми, които могат да присъстват, са спешност на урината, честота през деня, болка, никтурия, болезнено изпразване, надпубисна болка, болка в перинеума, усещане за спазми на пикочния мехур, срамно налягане, диспареуния, груба хематурия и депресия. Много пациенти изпитват влошаване на качеството на живот и нарушаване на домашните и работни дейности. 1,3

ДИАГНОСТИКА

Диагнозата се състои от събиране на историята на симптомите на пациента и свързаните с него състояния, физически преглед и изследване на урината. Цистоскопията може да се използва за изключване на други етиологии, но не е необходима за диагностициране на IC/BPS. Може да се използва за идентифициране или изключване на други състояния и трябва да се извършва, ако пациентите изпитват хематурия. Цистоскопията може също да идентифицира структурни лезии или интравезикално чуждо тяло, което помага да се идентифицира малка част от пациентите, които биха се възползвали от цистоскопично лечение. 3,7

Утвърдени скали на симптомите са разработени за оценка на тежестта на IC/BPS и клиничния прогрес, но те не помагат да се разграничи IC/BPS от други състояния. Използвани са няколко скали, включително IC Symptom and Problem Index, Genitourinary Pain Index и Pelvic Pain and Urgency/Frequency (PUF) въпросник. 1,3,9

Инфекцията и хематурията трябва да бъдат изключени, така че анализ на урината с микроскопия трябва да се извърши на всички пациенти със съмнение за IC/BPS. Следва да се измери и остатъчен обем на урината. 3

ВАРИАНТИ НА ЛЕЧЕНИЕ

Тъй като етиологията и патогенезата не са добре разбрани и няма лечебно лечение, целта на лечението е да осигури облекчаване на симптомите за подобряване на качеството на живот. Проучването на базата данни за интерстициален цистит показа, че няма лечение, което да е постоянно ефективно за осигуряване на облекчение. В това проучване имаше 581 жени с IC/BPS, които са били подложени на 183 различни вида лечение през периода на проследяване и нито една терапия не е била успешна при повечето участници в проучването. 10

IC/BPS се лекува постепенно и лечението се идентифицира по риск от неблагоприятни ефекти и инвазивност на лечението (МАСА 1). Подходите за управление са организирани по реда на нарастващия риск и клиницистите трябва да преминат от едно ниво на следващото, когато по-малко рисковият подход се е провалил или е установено, че е неефективен. 3

управлението

Първа линия

Първоначалното лечение трябва да се основава на тежестта на симптомите, преценката на клинициста и предпочитанията на пациента. Пациентите трябва да бъдат съветвани относно разумни очаквания за резултатите от лечението. Възможностите за лечение от първа линия се състоят от обучение на пациента, самообслужване/модификация на поведението, обща релаксация и управление на стреса и управление на болката. 3

Обучение на пациентите относно нормалната функция на пикочния мехур, какво е и какво не се знае за IC/BPS, рисковете и ползите от наличните възможности за лечение, фактът, че не е установено, че нито един агент е ефективен за по-голямата част от пациентите и че приемливият контрол на симптомите може да изисква изпитвания на множество възможности (включително комбинирана терапия) преди да се постигне контрол на симптомите е от първостепенно значение. 3

Модификацията на поведението и практиките за самообслужване също са важни образователни моменти. Те могат да включват промяна на обема или концентрацията на урината чрез увеличаване на хидратацията или ограничаването на течностите; прилагане на локална топлина или студ върху перинеума или пикочния мехур; избягване на храни, за които е известно, че са дразнещи; опитване на елиминационна диета, за да се определи кои храни могат да допринесат; използване на извънборсови продукти (напр. пиридий, хранителни вещества, калциев глицерофосфат); стратегии за ум-тяло за управление на обостряния (напр. медитация, образи); релаксация на мускулите на тазовото дъно; и обучение на пикочния мехур. 3

Тези стратегии се оказаха ефективни според проучването на Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (NIDDK), което се фокусира върху пациенти, които не са лекувани с IC/BPS. 11 Пациенти в това проучване са завършили стандартизирана програма за образование и модификация на поведението (EBMP). Четиридесет и пет процента от пациентите (n = 136), назначени към EBMP с плацебо група, са били значително или умерено подобрени при глобалната оценка на отговора. 11.

Друга възможност за лечение от първа линия е общата релаксация и управлението на стреса. Йога, акупунктура и хипноза са използвани с променливи резултати. 3

Втора линия

Възможностите за лечение от втора линия се състоят от подходящи техники за мануална физическа терапия; перорални средства като амитриптилин, циметидин, хидроксизин или пентозан полисулфат натрий (PPS) (ТАБЛИЦА 2); интравезикални терапии, включително диметилсулфоксид (DMSO), хепарин или лидокаин; и управление на болката. 3

Амитриптилин: Едно рандомизирано, контролирано проучване съобщава за перорален амитриптилин, трицикличен антидепресант (TCA), който е по-добър от плацебо при титриране от 25 mg дневно до 100 mg дневно в продължение на няколко седмици, както се понася. 12 Амитриптилин показва клинично значимо подобрение на интензивността на болката и спешността в сравнение с плацебо (P 12 Ако TCA се използва за лечение на IC/BPS, е важно да се започне с ниска доза и да се титрира бавно, а пациентите трябва да бъдат обучени, че може да отнеме няколко седмици, за да се види полза. 3

Циметидин: Установено е, че антагонист на хистамин2-рецептора (H2RA), циметидин 400 mg два пъти дневно, е статистически значим за плацебо за подобряване на общите симптоми на болка и никтурия след 3 месеца в рандомизирано, контролирано проучване. 13 Имаше две други наблюдателни проучвания (300 mg два пъти дневно или 200 mg три пъти дневно), които доведоха до 44% до 57% от пациентите, съобщаващи за клинично значимо подобрение на симптомите. Не са съобщени значителни неблагоприятни ефекти. 14,15 Липсват данни за дългосрочно проследяване и е добре известно, че циметидин има потенциал да взаимодейства с много други лекарства.

Хидроксизин: Съществуват смесени данни за употребата на хидроксизин за лечение на IC/BPS. Имаше рандомизирано контролирано проучване, което доведе до това, че 23% от пациентите в лекуваната група изпитват клинично значимо подобрение на болката и спешността в сравнение с 13% в плацебо групата за период от 6 месеца. 16 Тази разлика не е установена като статистически значима. Пациентите са започнали с 10 mg дневно и са титрувани до 50 mg дневно в продължение на няколко седмици. 16 Наблюдава се известно подобрение в обсервационно проучване, при което пациентите са започнали с хидроксизин 25 mg дневно и са титрувани до 75 mg дневно в продължение на няколко седмици. 17 Това проучване съобщава, че 92% от пациентите изпитват клинично значимо подобрение на пикочните симптоми. Трябва да се отбележи, че пациентите в това проучване са имали системни алергии, което може да е довело до отговор на хидроксизин. Нежеланите събития са чести и в двете проучвания и като цяло не са сериозни (напр. Седация, слабост). Препоръчва се да се дава хидроксизин преди лягане при пациенти, които могат да имат безсъние поради често изпразване през нощта. Хипнотичният ефект на хидроксизин може да бъде полезен при тези пациенти. 17

PPS: Този агент, предлаган под търговската марка Elmiron, е най-изследваното лекарство за лечение на IC/BPS и е единственото перорално лекарство, одобрено от FDA за лечение на болки в пикочния мехур или дискомфорт, свързани с IC/BPS. 18 Има антикоагулантни и фибринолитични свойства и предложеният механизъм на действие действа като буфер за контрол на пропускливостта на клетките, тъй като прилепва към лигавичната мембрана на стената на пикочния мехур. Това може да попречи на дразнещите разтворени вещества в урината да достигнат до клетките в стената на пикочния мехур. 18 Съгласно насоките на AUA, PPS получава най-висока степен на доказателства поради най-голям брой проучвания, които включват повече от 500 пациенти. 3

Важно е да се има предвид, че опитите са били доста качествени, но са показали смесени резултати. 3 Например, в едно рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на 155 пациенти, 38% от пациентите, които са получавали PPS (100 mg три пъти дневно в продължение на 3 месеца) и 18% от тези, които са получавали плацебо, показват> 50% подобрение на болката в пикочния мехур (P = .005). 19 Друго рандомизирано, контролирано проучване обаче не съобщава за значителни разлики в общия резултат на симптомите между PPS (200 mg два пъти дневно в продължение на 4 месеца) и плацебо. И двете групи имат сходни нива на клинично значимо подобрение на симптомите, съответно 56% и 49%. 20.

Препоръчителната доза PPS е 100 mg три пъти дневно и може да отнеме 3 до 6 месеца за облекчаване на симптомите. 19 Профилът на неблагоприятните ефекти за PPS е благоприятен (вж ТАБЛИЦА 2), което го прави добра възможност за лечение на пациенти, които имат седация с амитриптилин или антихистамини. 19 Въпреки това понастоящем няма обща версия на PPS, така че тя е по-скъпа в сравнение с други перорални средства, които също разполагат с генерични лекарства като TCA.

Интравезикални лечения: Интравезикалните лекарствени вливания са опции от втора линия съгласно насоките на AUA и се състоят от DMSO, хепарин или лидокаин. Интравезикалното приложение на лекарства директно в пикочния мехур позволява висока концентрация на лекарства да достигне целевата област с малко системни странични ефекти. Недостатъците на този метод на доставка включват разходи, риск от инфекция и болка от периодична катетеризация. 1

DMSO е единственото лекарство, одобрено от FDA за интравезикално вливане на лекарства. 3 Смята се, че осигурява облекчение, като действа противовъзпалително, аналгетично, релаксация на гладката мускулатура и инхибиране на мастоцитите. Често се дава като коктейл, който може да включва хепарин, натриев бикарбонат, локален стероид и/или препарат лидокаин. Катетър се поставя в пикочния мехур и след това DMSO се прекарва през катетъра и се задържа в продължение на 10 до 15 минути, преди да настъпи нормалното изпразване. 3 Пример за режим на коктейл е: 50% DMSO (50 ml), 100 mg хидрокортизон (5 ml), 10 000 единици хепарин сулфат (10 ml) и 0,5% бупивакаин (10 ml). 21 Лечението обикновено се провежда на всеки 1 до 2 седмици в продължение на 6 до 8 седмици и се повтаря при необходимост. 3,7

Управление на болката: Вариантите за управление на болката трябва да бъдат постоянно оценявани, тъй като болката играе важна роля за качеството на живот. Ако болката не се контролира, трябва да се вземе мултидисциплинарен подход. Ако пациентите изпитват пристъпи на лечение, трябва да се обмисли режим на болка с пробивни стратегии за управление на болката. Целта е да се разработи режим на болка, който осигурява значително облекчение без странични ефекти. Могат да се използват уринарни аналгетици, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), аспирин, наркотици и разнообразни ненаркотични средства за хронична болка. 3

Уринарните аналгетици се състоят от феназопиридин и метенамин. Те трябва да се използват краткосрочно, тъй като продължителната употреба може да причини бъбречна или чернодробна дисфункция. Интравезикален лидокаин с хепарин и/или натриев бикарбонат може да се използва за тези, които имат остри епизоди на силна болка в пикочния мехур. Тъй като това изисква катетеризация на пикочния мехур, тя трябва да се използва само при пациенти, които не са намерили достатъчно облекчение от други агенти. 3

Трети до шести ред

Ако лечението от първа и втора линия не е помогнало или симптомите на пациентите се влошават, тогава може да се обмисли лечение от трета линия. Третата линия лечение включва цистоскопия под анестезия с кратка продължителност, хидродистензия с ниско налягане, управление на болката и лечение на лезии на Hunner, ако бъдат открити. 3

Възможностите за лечение от четвърта линия включват инжекции с ботулинов токсин А (ботокс) в мускулите на пикочния мехур, невромодулация и управление на болката. Ботоксът може да причини значителни неблагоприятни ефекти, включително задържане на урина и болезнено уриниране. Невростимулацията не е ефективна при болка, но може да бъде полезна при честота/спешност на уринирането. Леченията от пети ред се състоят от циклоспорин А с управление на болката, а вариантите от шести ред са отклоняване със или без цистектомия, управление на болката и заместваща цистопластика. 3

РЕЗЮМЕ

Управлението на IC/BPS може да бъде предизвикателство, като се има предвид липсата на данни и променливостта на изпитваните симптоми. Насоките за AUA дават отправна точка за лечение, но лечението трябва да бъде индивидуализирано за всеки пациент. Образованието е от ключово значение както за доставчиците, така и за пациентите, така че има разумни очаквания. Лечението трябва да се състои както от нефармакологични, така и от фармакологични възможности в поетапен подход.