Вирусът на хроничен хепатит С (HCV) преди е бил състояние, управлявано предимно от специалисти. Въвеждането на директно действащи антивирусни средства (DAA) представлява сериозен напредък в клиничната медицина и разшири ролята на доставчиците на здравни услуги в общността до управлението на пациенти с неусложнен, нециротичен HCV. Високата ефикасност, кратката продължителност и добрата поносимост на DAAs означават, че много пациенти вече ще бъдат подходящи за лечение в общността и че приблизително 95% от всички пациенти, които започват лечение, ще бъдат излекувани. * 1-6

пациенти които

* Устойчив вирусологичен отговор (SVR), дефиниран като неоткриваема HCV РНК 12 седмици (SVR12) или 24 седмици (SVR24) след завършване на лечението 4

Бързи връзки

Този раздел предоставя преглед на подхода за лечение на HCV инфекция в общността. По-конкретно, информацията, обхваната тук, се отнася до лечението на нелекувани пациенти с хроничен HCV.

Моля, обърнете внимание, че насоките за лечение на HCV инфекция продължават да се развиват. Препоръчва се на клиницистите да се позовават често на най-новите препоръки на Европейската асоциация за изследване на черния дроб (EASL) на адрес: 4 http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines

ОПРОВЕРЖЕНИЕ: Тази връзка ще ви отведе до външен уебсайт.

Показания за лечение

През 2018 г. Световната здравна организация (СЗО) публикува нови препоръки за лечение на пациенти с хронична HCV инфекция. Препоръките, съответната степен и качество на доказателствата са представени в таблица 1. 6

маса 1. Препоръки на СЗО за лечение на пациенти с хроничен HCV 6

Препоръка

Степен на препоръка/качество на доказателствата

Кога да започне лечението при възрастни и юноши

На всички лица с HCV, които са на 12 или повече години, * трябва да се предложи лечение, независимо от стадия на заболяването.

Силна препоръка, умерено качество на доказателствата

Какво лечение да се използва за възрастни и юноши

Използването на пангенотипични DAA режими за лечение на пациенти с хронична HCV инфекция на възраст над 18 години. †

При инфектирани с HCV пациенти без цироза, подходящи схеми включват:

Условна препоръка, умерено качество на доказателствата

При юноши на възраст 12-17 години или с тегло най-малко 35 kg, подходящи режими включват:

Силна препоръка, много ниско качество на доказателствата

Лечение на деца на възраст 0-12 години

Лечението трябва да бъде отложено до 12-годишна възраст

Условна препоръка, много ниско качество на доказателствата

Вече не трябва да се използва лечение с базирани на интерферон схеми

Силна препоръка, много ниско качество на доказателствата ¥

Адаптиран от СЗО. Насоки за грижи и лечение на лица, диагностицирани с хронична инфекция с хепатит С вирус. Юли 2018 г.

* С изключение на бременни жени.

† Групата за развитие на насоките определи пангенотипичните режими като тези, които водят до процент на устойчив вирусологичен отговор (SVR)> 85% при всичките шест основни генотипа на HCV.

€ Пациенти с HCV генотип 3 инфекция, които са получавали интерферон и/или рибавирин в миналото, трябва да бъдат лекувани в продължение на 16 седмици.

Approval Преди одобрение на DAA за деца на възраст 2-4 години

Веднъж постигнат, SVR се счита за излекуване на инфекцията, тъй като късните рецидиви са необичайни. 7,8 HCV лечение е свързано с множество ползи за здравето, включително:

  • подобряване на качеството на живот, 9,10
  • загуба на инфекциозност, 6
  • регресия на чернодробна фиброза и цироза, 11
  • намаляване на риска от чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином (HCC), 12 и
  • намаляване на риска от свързана с черния дроб смъртност от всички причини. 13,14

Всички тези цели могат да бъдат постигнати при значителна част от пациентите с наличните в момента терапии. За предпочитане е лечението да започне рано в хода на HCV инфекцията преди развитието на тежко чернодробно заболяване и други усложнения. 3

Клинични съображения

Преди да започнат терапия с DAA, пациентите трябва да преминат задълбочена оценка преди лечението. 4 Насоките за лечение на HCV на СЗО изброяват следните фактори за разглеждане: 6

  • Оценка на цироза
  • Лекарствени взаимодействия
  • Присъства ли коинфекция на вируса на хепатит В (HBV) или човешкия имунодефицитен вирус (HIV)?
  • Каква е бъбречната функция [т.е. прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR)]?
  • Пациенти с туберкулоза (TB)/HCV коинфекция

Наличието или отсъствието на цироза може да повлияе на продължителността на лечението с пангенотипични режими (напр. Софосбувир/даклатасвир и глекапревир/пибрентасвир). Като такава, СЗО препоръчва оценка на фиброзата преди лечението, като се използват неинвазивни тестове, като оценка на индекса на аминотрансфераза/съотношение на тромбоцитите (APRI) или тест за фиброза-4 (FIB-4). 6 За повече информация относно тестовете за фиброза, моля, направете справка с раздела за оценка и диагностика на уебсайта.

При наличие на потенциални лекарствени взаимодействия, настоящата терапия може да изисква оптимизация, преди да започне антивирусната терапия. Прекратяването или алтернативите на някои лекарства като макролидни антибиотици, жълт кантарион и някои антиепилептици, като карбамазепин или фенитоин, е от решаващо значение. 15 Уебсайтът за взаимодействие с лекарства за хепатит на университета в Ливърпул (www.hep-druginteractions.org) е полезен ресурс с информация, която се актуализира редовно. 16.

ОПРОВЕРЖЕНИЕ: Тази връзка ще ви отведе до външен уебсайт.

ХИВ и/или HBV коинфекция

Пациентите с ХИВ/HCV коинфекция имат по-бързо прогресиране на заболяването, отколкото моноинфектираните пациенти и трябва да бъдат приоритизирани за лечение. 6 Въпреки това, резултатите от лечението на HCV с DAA са сравними при пациенти с HIV/HCV коинфекция в сравнение с тези с HCV моноинфекция. 17 Освен това, тъй като DAA се понасят добре и са ефективни за пациенти с ХИВ/HCV, вече няма нужда да се разглеждат като специална или трудна за лечение популация. 6

HBV/HCV коинфекцията е по-вероятна сред хората, които инжектират наркотици (PWID) и хората, живеещи в райони, където и двата вируса са ендемични. 18 Според СЗО:

  • Пациентите с HBV/HCV коинфекция могат да бъдат оценени за допустимост за лечение на HBV и, ако е необходимо, да започнат лечение с HBV преди започване на лечение с HCV. 3,4
  • Рискът от реактивиране при пациенти, които са анти-HBc положителни, но HBsAg отрицателни, е много нисък. 19-21

Много DAA и техните метаболити се изчистват бъбречно и като такива, тяхното използване при пациенти с тежко бъбречно увреждане (напр. Креатининов клирънс 2) не може да бъде подкрепено. 15

Таблица 2. Обобщение на наличните непангенотипични схеми на DAA и тяхното използване при пациенти с бъбречна недостатъчност 22

Може да се използва при пациенти с бъбречна недостатъчност

Паритапревир/Ритонавир/Омбитасвир + Дасабувир

Адаптиран от СЗО. Уеб приложение 5 към насоки за грижи и лечение на лица, диагностицирани с хронична инфекция с хепатит С вирус. Юли 2018 г.

Клиничната оценка на пациентите, които се обмислят за лечение на HCV, трябва да включва скрининг за активна туберкулоза. Туберкулозата може да бъде разумно изключена при липса на някое от следните: текуща кашлица, треска, загуба на тегло или нощно изпотяване. Ако има някой от изброените симптоми, пациентите трябва да преминат допълнителни изследвания. 6

Трябва да се избягва едновременното лечение на HCV инфекция и туберкулоза. Тъй като има ограничени данни за лечението на пациенти, коинфектирани с HCV и туберкулоза, препоръчително е насочване към специалист.

Антивирусна терапия

Режими на базата на интерферон

В продължение на много години най-ефективната терапия за всички генотипове на HCV е комбинация от веднъж седмично подкожно прилаган пегилиран-IFN (PEG-IFN) плюс два пъти дневно перорален рибавирин между 24 и 72 седмици. 23 При пациенти с HCV генотип 2 и 3, комбинацията е свързана със скорост на SVR от 70-80% след 24-седмична терапия. Степента на успех е била по-ниска при хора с HCV генотип 1: само 50% са постигнали SVR след 12 месеца терапия. 24,25

Терапията с PEG-IFN също се усложнява от широк спектър от потенциални странични ефекти (например загуба на тегло, безсъние, повръщане, депресия и тревожност, лека загуба на коса, обрив и миелосупресия) с необходимостта от внимателно наблюдение на пациентите, подложени на лечение. Предвид ефикасността и значително подобрената поносимост на DAA, режими, съдържащи IFN, вече не се препоръчват за пациенти, които не са лекувани с HCV. 3

Антивирусни средства с директно действие

Въвеждането на DAA агенти, лицензирани за първи път през 2011 г., подобри нивата на отговори на лечението и обяви нова ера на лечението с HCV. 23.

Фигура 1: Развитието на грижите за HCV и подобренията в процентите на SVR 23

Адаптирано от Webster PD, et al. Lancet семинар - Хепатит C. Lancet. 2015; 385: 1124–1135.

DAA агентите са насочени към множество вътреклетъчни стъпки в жизнения цикъл на HCV репликация: 26

  • NS5B полимеразата, участваща в репликацията
  • Протеазата NS3/4A, участваща в производството на протеини
  • Домейнът NS5A, участващ в сглобяването и пускането
  • Някои режими включват и рибавирин

В допълнение, различни класове DAA са комбинирани за преодоляване на лекарствената резистентност. Понастоящем одобрените DAA са изброени в таблица 3.

Таблица 3. DAA съгласно клас 6

NS3/4A (протеаза) инхибитори

NS5B инхибитор на полимераза (нуклеотиден аналог)

NS5B инхибитор на полимераза (ненуклеозиден аналог)

Адаптиран от СЗО. Насоки за грижи и лечение на лица, диагностицирани с хронична инфекция с хепатит С вирус. Юли 2018 г.

За всеки генотип на HCV има много одобрени режими в Европа.

Таблица 4. Одобрени директно действащи антивирусни схеми за лечение на нелекувани пациенти с HCV инфекция - 2018 г. 4,27-33

Режим

HCV генотип

Хапчета на ден

Продължителност (седмици)

Коментари

Пангенотипични лекарства или лекарствени комбинации

Софосбувир / велпатасвир

Добавянето на RBV може да се обмисли за GT3 с компенсирана цироза

Софосбувир/велпатасвир / воксилапревир

Glecaprevir / пибрентасвир

Без цироза, 8 седмици

Цироза, 12 седмици

Генотип-специфични лекарства или лекарствени комбинации

Софосбувир / ледипасвир

Нелекувано без цироза, 8 седмици

Компенсирана цироза, ± RBV (12-24 седмици)

Паритапревир/омбитасвир / ритонавир

Добавяне на RBV

Паритапревир/омбитасвир / ритонавир/дасабувир

G1b, 12 седмици; 8 недели могат да бъдат взети под внимание при нетретирани точки

G1a, добавяне на RBV, 12 седмици

G1a с компенсирана цироза, + рибавирин, 24 седмици

Гразопревир/елбасвир

G1a, 12 седмици; 16 седмици + RBV в точки с изходно ниво на HCV РНК> 800 000 IU/ml

G4, 12 седмици; 16 седмици + RBV в точки с изходно ниво на HCV РНК> 800 000 IU/ml

G, генотип; HCV, вирус на хепатит С; IU, международни единици; точки, пациенти; RBV, рибавирин; РНК, рибонуклеинова киселина; седмици, седмици.

За допълнителна информация относно характеристиките на отделните DAA, моля, обърнете се към съответните:

ОПРОВЕРЖЕНИЕ: Тази връзка ще ви отведе до външен уебсайт.

Мониторинг по време на лечение за токсичност и отговор

За разлика от режимите, базирани на IFN, интензивното наблюдение на пациентите, подложени на терапия с DAA, обикновено не е необходимо. СЗО предлага честотата на рутинното лабораторно наблюдение да бъде ограничена до изходно ниво на кръвта и в края на лечението. 6

Таблица 5: Мониторинг по време на лечение за вирусологичен отговор при пациенти с HCV инфекция, получаващи DAAs 6

Пълна кръвна картина, бъбречна, чернодробна функция

Пълна кръвна картина, бъбречна, чернодробна функция

Седмица 12 след края на лечението

Адаптиран от СЗО. Насоки за грижи и лечение на лица, диагностицирани с хронична инфекция с хепатит С вирус. Юли 2018 г.

a Препоръчително лечение за юноши с генотипове 2 и 3 HCV инфекция.

b Ако хемаглобин> 10 g/dL, тогава не е необходимо да проверявате отново на седмица 4.

DAA, антивирусно с пряко действие; RBV, рибавирин.

Необходимо е допълнително наблюдение при пациенти, лекувани с рибавирин. По подобен начин може да се наложи по-често наблюдение при пациенти с ХИВ и/или HBV коинфекция, цироза, бъбречно увреждане, такива с потенциални лекарствени взаимодействия и други медицински състояния, които налагат внимателно наблюдение. 6

Резистентност към лекарства и спасителна терапия

Откриваемата серумна HCV РНК след лечение с DAA е индикация за липса на отговор. Неспазването или непълният курс на лечение може да доведе до неуспех след лечението. Въпреки това, пациентите, които са преминали пълен курс на терапия, липсата на отговор обикновено се дължи на появата на свързани с резистентност замествания (RAS). RAS са идентифицирани in vitro за всички DAA, одобрени за клинична употреба. Въпреки това, няма клинична роля за изходното тестване на HCV резистентност при пациенти, които не са лекувани, тъй като се постигат толкова високи нива на SVR. 2,4

Терапията за спасяване трябва да се ръководи или от знанието кои лекарства са били прилагани в предишни курсове на лечение, ако няма наличен тест за резистентност, или, ако се извършва тестване за резистентност, от вероятностите за отговор според наблюдавания профил на резистентност. 6

  • За пациенти, които не са успели да постигнат SVR след курс на лечение без IFN, базиран на DAA, тройната комбинация от софосбувир/велпатасвир/воксилапревир в продължение на 12 седмици е опция. 34 Все пак трябва да се отбележи, че софосбувир/велпатасвир/воксилапревир не може да се използва при пациенти с цироза или бъбречна недостатъчност по Child-Pugh клас В или С. 6
  • Комбинацията от глекапревир/пибрентасвир в продължение на 12 седмици е одобрена за повторно лечение при пациенти, които са се провалили от режимите, съдържащи софосбувир, и тези, които са се провалили с протеазен инхибитор или инхибитор на NS5A (но не и двете). 6

Дългосрочно управление на пациента

Успешното изчистване на HCV не предпазва от повторна инфекция. В популационните кохорти с висок риск, като хора, които инжектират наркотици (PWID) или мъже, които правят секс с мъже (МСМ), честотата на реинфекция е от порядъка на 1–8% годишно. Рискът от реинфекция трябва да се обясни на всички пациенти, за да се промени положително рисковото поведение. 4

Пациентите с продължаващи рискови фактори и пациенти с вече съществуващи кофактори за чернодробно заболяване (напр. Анамнеза за прекомерно пиене на алкохол, затлъстяване и/или диабет тип 2) трябва периодично да се оценяват. По същия начин, пациентите с цироза трябва да бъдат изследвани за HCC с шестмесечна оценка на ултразвук и α-фетопротеин и трябва да правят ендоскопия на всеки 1-2 години, за да се изключат варикозите на хранопровода. 2-4,6

Таблица 6. Препоръки за дългосрочно проследяване при пациенти, които постигат SVR 4

Не до умерена фиброза и липса на продължаващо рисково поведение (F0-F2)

Пациентите могат да бъдат изписани, при условие че нямат други съпътстващи заболявания

Разширена фиброза (F3) или цироза (F4)

Наблюдението за HCC на всеки 6 месеца чрез ултразвук продължава безкрайно

Цироза с варикоза на хранопровода, налична при ендоскопия преди лечение

Трябва да се извърши наблюдение за варикоза на хранопровода чрез ендоскопия

PWID, MSM с продължаващо рисково поведение

Мониторинг за реинфекция с HCV в идеалния случай чрез оценка на РНК на всеки две години или поне годишна

Адаптиран от EASL. Препоръки на EASL за лечение на хепатит С 2018. J Hepatol 2018; 69: 461-511.

МСМ, мъже, които правят секс с мъже; PWID, хора, които инжектират наркотици.

Във всички случаи трябва да се осигури повторно лечение, ако се установи повторна инфекция по време на проследяването след SVR. 6