Разпространението на затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения като диабет тип 2 се увеличава в развитите страни. Механизмите за контрол на апетита и телесното тегло са сложни, което прави лечението значително клинично предизвикателство. Независимо от това, скорошната експлозия на нова информация относно ролята на невронните вериги и невроендокринните сигнални пътища за контрол на регулирането на телесното тегло обещава нови и по-добри терапии. В този TriPoint, основен учен обсъжда изследвания в клетъчни и животински модели, които определят нови процеси, чрез които периферните сигнали се предават и интерпретират от централната нервна система, за да модулират апетита и поглъщащото поведение. Клиничен изследовател описва как информацията от тези модели се трансформира в хората и предоставя допълнителни доказателства за тези пътища, получени от изследвания при хора. И накрая, клиницист обсъжда наскоро одобрени агенти, както и тези, които са в процес, и как те ще бъдат използвани за лечение на затлъстяване при пациенти.

оръжия

ОСНОВНА ПЕРСПЕКТИВА НА ИЗСЛЕДВАТЕЛИТЕ

Последните две десетилетия бяха диво пътуване за изследователите в областта на невроендокринния контрол на приема на храна, телесното тегло и хомеостазата на глюкозата. Откриването на лептин и изясняването на ролята на централната меланокортинова система в регулирането на енергийния баланс са катализатори, които задвижват полетата напред. Тези и други открития бяха ключови, тъй като процентите на затлъстяване и диабет все още са основно предизвикателство за пациентите и клиницистите по целия свят. Лептинът е ключов хормон, секретиран от адипоцитите, който е необходим за регулиране на енергийния баланс, глюкозната хомеостаза и почти всяка невроендокринна ос.

Меланокортиновата система се състои от неврони, чиито клетъчни тела се намират в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса. Централната меланокортинова система се състои от неврони на про-опиомеланокортин (POMC) и неврони, свързани с протеини (AgRP). POMC невроните произвеждат α-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH), ендогенен агонист на меланокортинови 4 рецептори (MC4Rs). α-MSH и други агонисти на MC4-R регулират приема на храна, телесното тегло и хомеостазата на глюкозата. Обратно, AgRP невроните секретират AgRP, ендогенния MC4R антагонист.

Сложни мозъчни вериги

Един от най-важните уроци, които научихме, се отнася до забележителното разделение на труда между тези мозъчни пътища. Не е изненадващо, че невронните вериги, контролиращи енергийния баланс, са изключително сложни, с разделяне на задълженията между невроните, които контролират енергийните разходи и приема на храна. Освен това наборите от неврони в хипоталамуса реагират на метаболитни сигнали и регулират хомеостазата на глюкозата (включително производството на чернодробна глюкоза) по начин, който е неотделим от промените в приема на храна и телесното тегло.

Тези концепции са подчертани от проучвания за генетична загуба и възстановяване (спасяване). Например, сега знаем, че лептинът действа в различни популации от неврони, за да регулира енергийните разходи, приема на храна и хомеостазата на глюкозата. Противно на ранните прогнози, прякото действие на лептин върху POMC невроните регулира чернодробната инсулинова чувствителност и производството на глюкоза, но не регулира значително приема на храна и телесното тегло. Вместо това лептинът действа върху други неврони, включително тези в страничния хипоталамус и мозъчния ствол, за да регулира приема на храна.

Друг пример за тази сложност на тези регулаторни пътища е в хетерогенността в привидно подобни класове неврони. Електрофизиологичните проучвания показват, че отговорите на POMC невроните са забележително разделени. По-специално, метаболитните сигнали (напр. Лептин, инсулин, серотонин и др.) Действат остро върху непокриващи се популации на POMC неврони, за да променят мембранния им потенциал и скоростта на изстрелване. По този начин, след повече от 15 години, старата поговорка „колкото повече знаем, толкова по-малко знаем“ изглежда все по-подходяща и остава много да се направи, ако искаме да разработим по-обосновани стратегии за борба с нарастващата епидемия от затлъстяване и диабет.

Друга ключова концепция е забележителната пластичност на веригите, контролиращи енергийния баланс, особено по време на разработката. Например, аблация на развитието на ключови орексигенни (т.е. стимулиращи апетита) неврони (AgRP/NPY) при мишки има много леки ефекти върху приема на храна и телесното тегло. За разлика от това, аблация на същите неврони при възрастни мишки предизвиква откровена анорексия и в крайна сметка глад. Сложните модели на развитие на генната експресия могат да бъдат в основата или да дадат възможност за тази гъвкавост. Например, някои неврони, които експресират POMC по време на развитието, не експресират POMC при възрастни неврони. Тези и други наблюдения трябва да бъдат взети предвид при оценка на резултатите от проучвания, използващи генетично модифицирани мишки. Те също така предполагат, че събитията по време на развитието могат необратимо да променят невронната верига, в основата на енергийния баланс и свързаните с тях процеси.

Новите технологии позволяват селективно насочване

Оценката на сложността на системата изисква от полето да издигне играта си на следващото ниво. За щастие съществуват нови инструменти, които позволяват остра манипулация на невроналната активност. Тези техники са позволили на изследователите директно да тестват ролята на идентифицираните неврони в регулирането на определени функции. Използването на оптогенетиката и дизайнерските канали (и лекарствата, насочени към тях) са водещи. Накратко, тези подходи позволяват на изследователите да изразяват светлинни или химически чувствителни канали в идентифицирани групи неврони.

Тези проектирани канали позволяват на учените да активират или инхибират активно активността (т.е. скоростта на стрелба) на тези неврони по обратим начин. Например, активирането на AgRP невроните от леки или дизайнерски лекарства ясно е установило тяхната роля в регулирането на храненето. Понастоящем тези видове подходи се прилагат към няколко вериги на ЦНС, за да помогнат да се идентифицира ролята на отделните класове неврони в регулирането на енергийния баланс. Занапред ще бъде важно да се разработят допълнителни генетични инструменти, които позволяват манипулиране на ключови гени в химически идентифицирани неврони при възрастни животни, като по този начин се заобикалят проблемите със сложността на развитието, пластичността и компенсацията.

Обобщение

Тези основни научни открития проправиха пътя към одобрението на първите лекарства за затлъстяване от години. Надяваме се, че този напредък ще даде на лекарите нови инструменти в техния арсенал за лечение на пациенти, борещи се със затлъстяване, диабет и свързани състояния. В момента бариатричната хирургия представлява вариант на лечение, който обикновено се избира от лекарите и пациентите. Забележително е, че сега полето изследва молекулярната и физиологичната основа за ефективността на различните бариатрични операции при причиняване на трайна загуба на тегло и свързаното с това подобрение на глюкозната хомеостаза. Надяваме се, че механистичните прозрения, получени от тези разследвания, ще позволят на фармацевтичната и биотехнологичната индустрия да разработят целенасочени терапии, които заобикалят необходимостта от инвазивни операции, за да предизвикат трайна загуба на тегло и ремисия на диабета.

КЛИНИЧНА ИЗСЛЕДОВАТЕЛНА ПЕРСПЕКТИВА

Регулирането на телесното тегло навлиза в научния мейнстрийм

През последните 20 години много се промени по отношение на начина, по който подхождаме към изследванията на физиологията на регулирането на теглото. Преди това затлъстяването се разглеждаше предимно като поведенческо разстройство и клиничните изпитвания бяха доминирани от безброй подходи за по-нисък прием на калории, използващи лични и групови техники за мотивационно поведение. Пейзажът за изследване на затлъстяването се промени драстично с откриването на мутации в лептиновия ген при затлъстели мишки през 1994 г., катапултирайки на преден план концепцията за физиологична регулация на телесното тегло „зададена точка“. Скоро последвали първите съобщения за хора с дефицит на лептин. Във важен тест за значимостта на сигнала за лептин и доказателство за концепцията за съществуването на определена точка на телесно тегло при хората, заместването на лептин при деца с този дефицит напълно обърна тежкото им ранно затлъстяване.

Оттогава, използвайки усъвършенствани техники за откриване и изследване на нови невротрансмитери и невроелектрически модулатори в животински модели, основната изследователска литература започва да изгражда невронната архитектура, при която мозъкът управлява телесното тегло. В едно от най-забележителните постижения, получени от тези проучвания върху животни, нарушенията в хомеостазата на тази система водят както до нежелано наддаване, така и до загуба на тегло. Следователно затлъстяването и кахексията представляват противоположни краища на болестния спектър, включващи същите системи за регулиране на теглото.

Предизвикателства на транслационните човешки изследвания

Следвайки примера на Вили Сътън, когато става въпрос за разбиране на контрола върху телесното тегло, „парите“, така да се каже, са в мозъка. Не неочаквано е трудно да се определи кои от откритията при животни са от значение за хората.

На клетъчно ниво невроналната модулация, водеща до регулиране на апетита, може да се осъществи чрез трансинаптично доставяне на невротрансмитери (напр. Допамин, серотонин) или невроендокринни фактори (напр., Стимулиращ а-меланоцит хормон), чрез разпространение на потенциал за деполяризация от един неврон на друг, или и двете. Няколко постижения в изобразяването на мозъка позволяват непреки измервания на мозъчната активност при хората. Например, функционалното ядрено-магнитен резонанс (fMRI), артериалното спиново маркиране (ASL) и позитронно-емисионната томография (PET) измерват физиологичните маркери на невроналната активност (напр. Повишен приток на кръв към и усвояване на глюкоза от активните неврони и поддържащите клетки) или свързване на невротрансмитер (например допамин) с рецептори. Тези техники обаче остават заместители на действителната невронална активност и наличните в момента пространствени и времеви резолюции не осигуряват гранулираност за определяне на функционалната комуникация в или между ядрата на хипоталамуса и мозъчния ствол.

В допълнение, списъкът на периферните хормонални и други модулатори на телесното тегло се разширява бързо, което прави важно интегрирането на тези нови открития със съществуващите физиологични конструкции. Например, изучаването на мозъчната реакция на пиенето на глюкозна напитка би изглеждало просто предложение. Промените в мозъчната активност, измерени по време на обикновения акт на поглъщане на глюкоза, включват много повече от отговорите на повишаващите се нива на кръвната глюкоза. Веднага след като напитката започне, рецепторите за вкус в устата и след това рецепторите за разтягане в хранопровода и стомаха незабавно изпращат сигнали към мозъка. Малко след това се случва секреция на няколко чревни хормони (напр. Инсулин, холецистокинин, глюкагон-подобен пептид 1) и инхибиране на други (напр. Грелин), които имат централни мозъчни рецептори, в очакване или в отговор на повишаването на глюкозата.

Метаболизмът на глюкозата от бактерии в чревния микробиом, както и в черния дроб (например лактат), води до генериране на допълнителни централно действащи метаболитни субстрати. И накрая, обикновено слабо разбиране на транспорта на кръвно-мозъчната бариера и фармакологичните свойства на много хормони и субстрати често прави предположения дали измерените промени в мозъчната активност съответстват на свързването на хормон или хранително вещество с неговия рецептор или са резултат от нервна сигнализация след оригиналния сайт за активиране. Следователно, простият акт на поглъщане и смилане на глюкозата предизвиква каскада от неврологични и хормонални сигнали, които се сближават, припокриват се във времето и затрудняват интерпретацията на следващите мозъчни реакции. С други думи, сложно е.

Обобщение

Ние все още започваме да разбираме основите на физиологията, лежаща в основата на невроендокринния контрол на регулирането на телесното тегло и патофизиологията, която води до изразяване на затлъстяване и кахексия при хората. Подобно на повечето хронични заболявания, реалността е, че сложността на тази система се противопоставя на първоначалната ни надежда за прост модел, който се поддава лесно на експериментиране и сочи към очевидно и ефикасно лечение. С напредването на тези проучвания обаче една от най-големите области на растеж на изследванията е преразглеждането на поведенчески модели на прием на храна, използвайки споменатите по-горе техники за изобразяване на мозъка. Теорията на игрите, контролът на импулсивността и центровете за възнаграждение се изследват като регулатори на увеличения прием на храна при пациенти със затлъстяване. Тъй като силно разширената кора при хората, в сравнение с животните, осигурява сложност на мисълта, както и на поведението, това оставя голяма, неизследвана територия за изучаване.

ПЕРСПЕКТИВА ЗА КЛИНИЧЕН ПРАКТИК

Няколко сигнала, произведени от мастната тъкан и стомашно-чревния тракт (GIT), участват в регулирането на енергийната хомеостаза и телесното тегло. Централната нервна система (ЦНС) е отговорна за интегрирането на тези периферни сигнали с друга информация, произтичаща от външната и вътрешната среда, включително допаминергичните, адренергичните, серотонергичните, опиоидните и ендоканабиноидните (EC) регулаторни пътища. Всички тези входни сигнали задействат няколко компенсаторни реакции, за да се поддържа баланс между енергийния прием и разходите. Неизправността на един или повече компоненти на тази сложна машина може да доведе до енергиен дисбаланс и значителни промени в телесното тегло. Изключителният научен напредък в нашето разбиране на тази машина отвори нови възможности за разработването на нови фармакологични стратегии за лечение на затлъстяване.

Наркотици за отслабване: История на неуспехи и тегления

Нови лекарства, нови надежди, стари страхове

През 2012 г., след интервал от 13 години, FDA одобри две нови лекарства за борба със затлъстяването. Първият беше лоркасерин (Belviq, Arena Pharmaceuticals), селективен агонист на серотонин 5HT2c рецептор, който регулира апетита и намалява приема на храна, без ефект върху енергийните разходи. В клинични проучвания лоркасерин насърчава значителна, но все още умерена загуба на тегло в сравнение с плацебо, със средна промяна на телесното тегло от 4,5% до 5,8% след една година. Механизмът му на действие е подобен на този на фенфлурамин, който беше изтеглен от пазара поради увреждане на сърдечните клапи. При плъхове лоркасерин увеличава честотата на тумори на млечната жлеза и мозъка, но настоящите доказателства показват голям запас на безопасност при хората. Независимо от това, старият страх се връща, тъй като Arena наскоро уведоми Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) за оттеглянето на заявлението си за разрешение за пускане на пазара на Belviq в Европа поради липсата на време за справяне с всички опасения на CHMP за безопасността.

Второто одобрено лекарство е комбинация от отдавна установения аноректичен агент фентермин с антиепилептичното лекарство топирамат във формулировка с удължено освобождаване (PHEN + TOP ER; Qsymia, Vivus). В клинични изпитвания средният процент на изменение на телесното тегло за една година с PHEN + TOP ER е бил 7,8% до 10,9%, стойности значително по-големи от тези в плацебо групите. Отново се появи стар страх, тъй като терапията с PHEN + TOP ER е свързана с повишаване на сърдечната честота в покой (подобно на сибутрамин), което може да увеличи риска от фатални аритмии. Друга загриженост включва свързаната с топирамат тератогенност и поради тази причина одобрението на FDA изисква оценка на риска и стратегия за смекчаване (REMS).

Резюме: Стари цели, нови концепции

Следващият кръг от борбата със затлъстяването вероятно ще разчита на стари цели. Ще продължим да свидетелстваме за безкрайното търсене на по-селективни, ефективни и безопасни съединения, действащи върху специфични невротрансмитери и рецептори в ЦНС. Въпреки проблемите с първите CB1R антагонисти, има надежда, че периферно ограничените CB1R антагонисти могат да избегнат
известни нежелани странични ефекти на централните блокери.

Фармакологичните интервенции по GIT-мозъчни сигнални пътища вече са реалност за лечение на диабет тип 2 и може да се окажат ценни за загуба на тегло при затлъстяване. Например, аналозите на GLP-1 екзенатид и лираглутид могат да доведат до загуба на тегло и са обещаващи алтернативи, самостоятелно или в комбинация със съединения, насочени към други GIT и метаболитни рецептори, за бъдеща употреба при недиабетно затлъстело население.

Новата концепция за комбиниране на по-ниски дози от две лекарства, които действат едновременно в различни регулаторни механизми в мозъка, привлече значително внимание. Освен Qsymia, текущите опити в тази област включват асоциирането на бупропион с опиоидния антагонист налтрексон при продължително освобождаване (Contrave) или с антиепилептичния зонисамид (Empatic). И предстоят още, въз основа на предпоставката, че комбинираните терапии могат да доведат до по-висока ефективност с по-малко странични ефекти. Само времето ще покаже дали това е вярно. Междувременно не бих се изненадал, ако се открие нов агент против затлъстяване чрез случайност сред различните препарати в тръбопровода, насочени главно за лечение на диабет, хипертония, депресия и други заболявания.

- Тази статия беше прегледана от д-р Даниел Дж. Бернард и д-р Маргарет Е. Виерман от основния комитет на Ендокринното общество.