Резюме

Съобщено е за полезността на ентералното хранене чрез назоинтестинална тръба за пациенти, които развиват следоперативна фистула на панкреаса (POPF) след различни процедури за панкреатектомия. Понастоящем обаче няма налични ясни доказателства за това дали пероралният прием е полезен или вреден по време на лечението на POPF след дистална панкреатектомия (DP).

Да се ​​изследват ефектите от приема на храна през устата върху лечебния процес на POPF след DP.

Многоинституционално рандомизирано контролирано проучване в университетската болница в Нагоя и 4 свързани болници.

Пациентите, които са развили POPF, са разпределени на случаен принцип към групата с диетичен прием (DI) (n = 15) или групата на гладно (група без диетичен прием [NDI]) (n = 15). Основната крайна точка беше дължината на поставяне на дренаж.

Не са открити значителни разлики в дължината на поставяне на дренаж между групите DI и NDI (съответно 12 [6–58] и 12 [7–112] дни; P = 0,786). POPF прогресира до клинично значим статус (степен B/C) при 5 пациенти в групата DI и 4 пациенти в групата NDI (P = 0,690). Свързан с POPF интраабдоминален кръвоизлив е открит при 1 пациент в групата с NDI, но при нито един пациент в групата с DI (P = 0,309). Няма значими разлики в свързания с POPF интраабдоминален кръвоизлив, честотата на други усложнения или продължителността на следоперативния болничен престой между двете групи.

Приемът на храна не влошава POPF и не удължава поставянето на дренаж или престоя в болница след DP. Може да не е необходимо да се избягва орален DI при пациенти с POPF.

ВЪВЕДЕНИЕ

Дисталната панкреатектомия (DP) е стандартна процедура за доброкачествени и злокачествени новообразувания на дисталния панкреас. Въпреки скорошния напредък в хирургичните техники и периоперативното лечение, докладваната честота на следоперативна фистула на панкреаса (POPF) след DP варира от 10% до 40%. 1–4 Основните докладвани рискови фактори за POPF са висок индекс на телесна маса, анамнеза за диабет, остатък на панкреаса с голям обем, удължена лимфаденектомия, по-дълго оперативно време и дебел панкреасен пън след затваряне на телбод. 4-8 В опит да се избегне това неразрешимо усложнение са предложени и изследвани множество техники и инструменти, включително затваряне на телбод, лигиране на конци с матрачни шевове, панкреатикоентериална анастомоза, фибриново лепило и ултразвукови устройства. 3,4,9–16 Понастоящем обаче няма общоприета ефективна техника.

В това проучване ние се фокусирахме само върху DP като оперативен метод. Проведена е многоинституционална RCT за изследване на ефектите от приема през устата върху лечебния процес чрез сравняване на групата на гладно (група без прием на диети [NDI]) и групата DI по време на управлението на POPF.

МЕТОДИ

Пробен дизайн

Това проучване е проведено в университетската болница в Нагоя и 4 свързани болници, които извършват поне 20 резекции на панкреаса годишно. Протоколът на изследването е регистриран в Регистъра за клинични изпитвания на медицинската информационна мрежа на университетската болница (UMIN000003940). Единният протокол беше представен и одобрен от институционалните съвети за преглед във всяка институция. Изследването е проведено в съответствие с международните етични препоръки, описани в Декларацията от Хелзинки. Писмено информирано съгласие е получено от всички пациенти. Координационният център обучава изследователския персонал във всяка институция преди записването; следователно оперативните процедури и интраоперативното и следоперативното управление бяха унифицирани във всички институции. Всички подкрепящи данни бяха събрани от всяка институция, използвайки защитена система за електронно събиране на данни.

DP се извършва при пациенти с болест на панкреатичното тяло и областта на опашката от юли 2010 г. до септември 2012 г. Критериите за допустимост са възраст ≥ 20 години и диагноза POPF съгласно дефиницията на ISGPF. Критериите за изключване бяха редовна употреба на лекарства, които могат да повлияят на лечебния процес (напр. Надбъбречни кортикостероиди), текущо лечение на хемодиализа и минали или настоящи тежки сърдечно-съдови, белодробни, бъбречни или чернодробни дисфункции.

Хирургична техника

Оперативните процедури са идентични през целия период на изследването, както беше съобщено по-рано. 22–25 При отворени случаи на ДП панкреасът се трансектира със скалпел и главният канал на панкреаса на срезаната повърхност се затваря с 5–0 полипропилен в непрекъснат модел. Кървенето от панкреатичния паренхим се контролира с комбинация от обгаряне и лигиране на конци. В лапароскопските случаи на ДП са използвани прави или ротационни ендоскопски линейни телбодове с различни размери (височина на телбода, 3,5–4,2 mm), в зависимост от дебелината или твърдостта на панкреаса. Силастичен гъвкав дренаж (Blake ®; Ethicon, Inc., Somerville, NJ) рутинно се поставя в непосредствена близост до остатъка на панкреаса и се свързва с устройство за непрекъснато засмукване (J-Vac Suction Reservoir; Johnson & Johnson, Tokyo, Japan).

Характеристиките на пациента и периоперативните и следоперативни параметри бяха прегледани за следните клинични променливи: възраст, пол, хистологична диагноза, съпътстващи заболявания, предоперативен индекс на телесна маса, 26 предоперативни нива на серумен албумин, общ брой на лимфоцитите, концентрация на хемоглобин, брой тромбоцити, общ билирубин и холинестераза, оперативен метод, оперативно време, интраоперативна загуба на кръв, кръвопреливане, обем на дренажния изход и серумно ниво на хранителни фактори, включително албумин, преалбумин, трансферин и ретинол-свързващ протеин, както и общия брой на лимфоцитите на 5, 12 и 21 ден 27 Приблизителният обем на остатъка от паренхима на панкреаса е измерен на напречни сечения на предоперативна многофазна компютърна томография (CT), както беше съобщено по-рано. 7,28 Накратко, получени са серийни напречни CT изображения на интервали от 2,0 mm, границите на приблизителния остатък на панкреаса на паренхима и прогнозната линия на трансекция са очертани на всеки парче CT и съответният обем е изчислен като продукт на панкреатичния паренхим площ, умножена по дебелината на среза.

Рандомизация

Нивото на амилаза в дренажната течност се измерва в следоперативни дни 1, 3 и 5 и всеки ден след това до отстраняване на дренажа. POPF се дефинира съгласно критериите ISGPF: тоест, когато нивото на амилаза в дренажната течност на постоперативния ден 5 е над 3 пъти горната граница на нормалното серумно ниво. 18 Нивото на амилаза в дренажната течност е потвърдено на постоперативния ден 5 за всички пациенти, включително пациенти без POPF на постоперативен ден 3. След диагностициране на POPF, пациентите са рандомизирани в съотношение 1: 1 или към групата DI или NDI на постоперативния ден 5. Компютърно генерирана централна схема за рандомизация е внедрена в автоматизирана уеб система. Не е използвано блокиране или стратификация.

Следоперативно управление

След рандомизиране пациентите от групата с NDI са гладували до отстраняване на дренажа. Парентералното хранене е започнало след операция чрез централен венозен катетър. Unicaliq N (Terumo, Токио, Япония), 1600-какална смес "всичко в едно", съдържаща витамини, електролити и микроелементи, се прилага непрекъснато в продължение на 24 часа/ден. В групата DI приемането на храна започва на следоперативния ден 6. Оризова каша от 750 kcal (38 g протеин, 30 g мазнина) се дава през първите 3 дни, мек ориз от 1300 kcal (63 g протеин, 40 g мазнини) се дава през следващите 4 дни и след това се дава солидна диета от 1650 kcal (78 g протеин, 45 g мазнини). Действителният прием на калории през устата се измерва при всяко хранене. Парентералното хранене се попълва ежедневно в зависимост от DI на всеки отделен пациент и общото ниво на калории се контролира, за да бъде еквивалентно на това на групата с NDI. На пациентите от двете групи беше позволено да пият вода. Всички пациенти са получавали следоперативни инхибитори на протонната помпа. Нито един пациент не е получавал следоперативни аналози на соматостатин или периоперативна лъчетерапия.

Проучете Крайни точки

Основната крайна точка беше дължината на поставяне на дренаж. Критериите за отстраняване на дренажа бяха изходящият обем на дренажа от 18 A POPF от степен B или C се считаше за клинично значим. Другите вторични крайни точки са честотата на свързаните с POPF интраабдоминални кръвоизливи, следоперативната смъртност от каквато и да е причина в рамките на 60 дни след операцията, продължителността на следоперативния болничен престой и честотата на следоперативни усложнения, различни от POPF. Свързаните с POPF интраабдоминални кръвоизливи и забавено изпразване на стомаха са определени съгласно критериите, посочени от Международната изследователска група по панкреатична хирургия. 29,30 Продължителността на следоперативния болничен престой се определя като броя дни от деня на операцията до деня на изписването от болницата.

Статистика

Двама биостатици (KM и SM) бяха отговорни за статистическия анализ. Въз основа на предварителни непубликувани ретроспективни данни от авторския отдел се приема, че продължителността на поставяне на дренаж в групата с NDI е 10,0 ± 2,5 дни (средно ± стандартно отклонение) и че DI ще удължи поставянето на дренаж за 3 дни при пациенти с POPF . Изчисленията с помощта на тест на Wilcoxon показаха, че 13 пациенти трябва да бъдат разпределени във всяко от двете рамена, за да се постигне мощност от 80% и ниво на значимост от 0,05, за да се оцени превъзходството на гладуването. Като се има предвид прогнозният процент на отпадане от приблизително 10% във всяка група, приемането на 30 пациенти се счита за необходимо, за да се постигне основната крайна точка на това проучване.

Разликите в числените данни между 2-те групи бяха изследвани с помощта на хи-квадрат тест или точен тест на Фишер, когато n ® версия 10 софтуер (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Стойност P от (Фигура1). 1). Тридесет пациенти с POPF след DP бяха рандомизирани в групата DI (прием на храна от следоперативния ден 6) и групата NDI (без прием на храна до отстраняване на дренажа) от 10 юли 2010 г. до 30 септември 2012 г. Нито един пациент не оттегли съгласието си след рандомизиране.

прием

Схема CONSORT за настоящото изпитание.

Характеристики на пациентите и периоперативен статус

Характеристиките на пациентите, предоперативния статус и предоперативните резултати от кръвни изследвания са обобщени в таблица Таблица1. 1. Основното заболяване, при което е извършена операция, е сходно при 2-те групи. Нямаше значителни разлики в другите основни данни между двете групи. Оперативното време, загубата на кръв и честотата на интраоперативно кръвопреливане не се различават значително между двете групи. Средният период на постоперативно гладуване е 15 дни в групата с NDI (Таблица (Таблица 2). 2). Средният действителен калориен прием от диетата в следоперативните дни 7, 10 и 14 е бил съответно 579, 813 и 1060 kcal.

МАСА 1

Клинични характеристики на записаните пациенти и периоперативни подробности

ТАБЛИЦА 2

Следоперативни промени в серумните хранителни показатели

Нивото на серумния албумин, общият брой на лимфоцитите и нивата на бързообменни протеини, включително преалбумин, трансферин и ретинол-свързващ протеин, бяха оценени предоперативно и в постоперативните дни 5, 12 и 21. Всички параметри бяха най-ниски в следоперативния ден 5 и в двете групи и впоследствие възстановени; няма значителни разлики между 2-те групи (Фигура (Фигура2 2).

Предоперативни и 5-, 12- и 21-дневни следоперативни (A) серумни нива на албумин, (B) общ брой лимфоцити и (C) нива на бързообменни протеини, включително преалбумин, трансферин и ретинол-свързващ протеин. Няма съществени разлики между групите DI и NDI по всяко време. DI = диетичен прием, NDI = без диетичен прием.

Изходен обем на нивото на амилаза и дренажната течност

Фигура Фигура 3А 3 А и В показва нивото на амилаза и изходящия обем на дренажната перипанкреатична течност. Средното ниво на следоперативна амилаза в дренажната течност е статистически сходно между групите DI и NDI (следоперативен ден 1, 6715 срещу 7989 IU/L, P = 0,513; ден 3, 1991,5 срещу 2475,0 IU/L, P = 0,396; ден 5, 451 срещу 903 IU/L, P = 0,295; и ден 7, 513 срещу 750 IU/L, P = 0,090).

(А) Ниво на амилаза в дренажната течност. Не е установена значителна разлика в средното ниво на амилаза на постоперативния ден 1, 3, 5 или 7 между групите DI и NDI (6715 срещу 7989 IU/L, 1991,5 срещу 2475,0 IU/L, 451 срещу 903 IU/L и 513 срещу 750 IU/L, съответно; P = 0,513, 0,396, 0,295 и 0,090). (B) Изходящ обем на дренажната течност. Не е установена значителна разлика на постоперативния ден 1, 3, 5 или 7 между групите DI и NDI (съответно 46 срещу 56 ml, 10 срещу 10 ml, 4 срещу 5 ml и 5 срещу 5 ml; P = 0,704, 0,181, 0,612 и 0,836). (C) Кумулативна честота на POPF след дистална панкреатектомия. Няма значителна разлика между двете групи (P = 0,945, log-rank тест). DI = диетичен прием, NDI = без диетичен прием, POPF = следоперативна фистула на панкреаса.

Сравнение на клинично значими POPF и други усложнения

Прогнозни фактори за прогресия към клинично значим POPF

Факторите, предсказващи клинично значими POPF (степен B/C), са показани в Таблица Таблица3. 3. Биномният логистичен регресионен анализ показа, че изчисленият обем на остатъка от паренхима на панкреаса е независим фактор за предсказване на клинично значим POPF (коефициент на шансовете 4,16; 95% доверителен интервал, 2,01–9,53; P = 0,026). DI след постоперативния ден 5 не е бил значително свързан с клинична прогресия на POPF.

ТАБЛИЦА 3

Прогнозни фактори за прогресия до клинично значима следоперативна фистула на панкреаса

ДИСКУСИЯ

Дали редовният DI засяга POPF и дали DI е възможен, когато се появи POPF, са въпроси от особен интерес за клиницистите. Klek et al 20 съобщават, че ентералното хранене, а не парентералното хранене с гладуване, е свързано със значително по-високи нива на затваряне на POPF и по-кратки времена до затваряне на POPF. В нашето скорошно проучване приемът на храна през устата не влошава POPF и не удължава болничния престой при пациенти, подложени на панкреатодуоденектомия. 21 Въпреки това, нито един предишен доклад не разглежда изцяло въздействието на диетата върху POPF след DP.

В настоящото проучване няма значителна разлика в състоянието на прерандомизация между групите DI и NDI, включително честотата на съпътстващите заболявания, резултатите от предоперативните кръвни тестове, предоперативния индекс на телесна маса и изходния обем и нивото на амилаза на перипанкреатичната дренажна течност. И двете групи бяха достатъчно еднакви, за да минимизират потенциалните пристрастия, свързани с разликите в базовите характеристики. След започване на приема на храна не са открити значителни разлики в дължината на поставяне на дренаж, честотата на клинично значими POPF или честотата на други следоперативни усложнения, включително илеус и POPF-свързани интраабдоминални кръвоизливи (ISGPF степен С). Многовариантният анализ показа, че изчисленият обем на остатъчния панкреатичен паренхимен обем е независим предсказващ фактор за прогресия към клинично значим POPF. DI след постоперативния ден 5 обаче не е в значителна корелация с клиничната прогресия на POPF.

Klek et al съобщават, че средното време до затваряне на POPF е съответно 37,5 и 43,5 дни в групите за ентерално и парентерално хранене. Тези времена до затваряне се различават значително от тези в настоящото проучване (12 дни и в двете групи). Тази разлика може да се е случила, защото Klek et al включват пациенти, подложени на различни процедури за панкреатектомия. Интересното е, че не са открити значителни разлики в показателите за хранителен статус след започване на приема на храна в настоящото проучване (напр. Общ брой на лимфоцитите на ниво албумин и нива на бързообменни протеини, включително преалбумин, трансферин и ретинол-свързващ протеин). В групата DI средният действителен калориен прием от диетата в следоперативните дни 7, 10 и 14 е бил съответно 580, 810 и 1060 kcal. По този начин DI точно след DP, инвазивна хирургична процедура, изглежда е недостатъчна за тези възрастни пациенти. Освен това, скоростта на заздравяване на POPF е сходна между DI и NDI групите в настоящото проучване; това се различава от резултатите от проучването на Klek et al, при което ентералното хранене се прилага при 40 kcal/kg телесно тегло.

Настоящото проучване не може да покаже, че приемът на храна през устата не удължава времето до затваряне на POPF в сравнение с гладуването, тъй като двете групи не показват разлика, въпреки че се предполага, че ще има разлика от 3 дни. Може да съществува грешка от тип II и това е основното ограничение на изследването. Статистически погледнато, резултатите от това проучване само отхвърлят хипотезата, че приемът на храна през устата удължава продължителността на поставянето на канализацията. Необходимо е по-нататъшно изследване с адекватен размер на пробата, за да се потвърди неинферентността на лечението с перорален прием на храна.

В заключение, приемът на храна не влошава POPF и не удължава поставянето на канализацията или престоя в болница след DP. Въпреки че не е потвърждаващо, настоящото проучване предполага, че няма нужда да се избягва DI при пациенти с POPF. Като се има предвид и проучването на Klek et al, гладуването се счита за малко полезно.

Бележки под линия

Съкращения: CT = компютърна томография, DI = диетичен прием, DP = дистална панкреатектомия, ISGPF = Международна изследователска група по панкреатична фистула, NDI = липса на хранителен прием, POPF = следоперативна фистула на панкреаса, RCT = рандомизирано контролирано проучване.

Авторите нямат финансиране и конфликт на интереси за разкриване.