Gary A. Wittert, Ian M. Chapman, Matthew T. Haren, Shylie Mackintosh, Penelope Coates, John E. Morley, пероралното добавяне на тестостерон увеличава мускулите и намалява мастната маса при здрави възрастни мъже с ниско нормален статус на гонадите, списанията по геронтология: Серия A, том 58, брой 7, юли 2003 г., страници M618 – M625, https://doi.org/10.1093/gerona/58.7.M618

тестостерон

Резюме

Заден план. Загубата на мускулна маса (саркопения) води до немощ при по-възрастните мъже. Намаляването на тестостерона през целия живот може да допринесе за тази мускулна загуба. Проучихме способността на оралния тестостерон да предотвратява загубата на мускулна маса при възрастни мъже за период от 12 месеца.

Методи. Стандартна доза (80 mg два пъти дневно) тестостерон ундеканоат или плацебо се прилага за 1 година на 76 здрави мъже на възраст 60 години или повече. Всички мъже са имали индекс на свободен тестостерон от 0,3–0,5, което представлява стойност под нормалната долна граница за млади мъже (19–30 години), но остава в общия нормален диапазон за мъжете. Измерванията на телесния състав, мускулната сила, хормоните и параметрите за безопасност бяха получени на 0, 6 и 12 месеца.

Резултати. Чистата телесна маса се увеличава (p = .0001) и мастната маса намалява (p = .02) в тестостерона в сравнение с групата, лекувана с плацебо. Няма значителни ефекти върху мускулната сила. Налице е значително увеличение на хематокрита (0,02%) в групата, лекувана с тестостерон (p = 0,03). Нивата на плазмените триглицериди, общия холестерол и липопротеините с ниска плътност са сходни и в двете групи, но има спад на липопротеиновия холестерол с висока плътност (-0,1 mmol/L) на 12 месеца в групата на тестостерон в сравнение с групата на плацебо (р = 0,026). Няма разлики в специфичния за простатата антиген или систолното или диастолното кръвно налягане между групите.

Заключение. Пероралното приложение на тестостерон при по-възрастни сравнително хипогонадни мъже води до увеличаване на мускулната маса и намаляване на телесните мазнини.

Намаляването на мускулната маса (саркопения) е причина за свързаната с възрастта слабост при застаряващите мъже (1–3). При по-възрастните мъже има връзка между мускулната маса и различните показатели за андрогенния статус, включително индекса на свободния тестостерон (FTI) (глобулин, свързващ тестостерона/полови хормони [SHBG]) (4). Освен това бионаличният тестостерон, фракцията на тестостерона, която не е свързана с SHBG, се свързва както с мускулната сила, така и с функционалния статус при по-възрастните мъже (5).

При мъжете плазмените нива на общия тестостерон (ТТ) намаляват прогресивно през целия живот (6–10). Тъй като има едновременно повишаване на плазмената концентрация на SHBG с увеличаване на възрастта, безплазменият и бионаличният тестостерон намаляват още повече (11, 12).

При млади евгонадни мъже е доказано, че фармакологичното заместване на тестостерон увеличава както мускулната маса, така и силата (13). При възрастни мъже с ниски бионалични нива на тестостерон (14–16) и ниски нормални нива на ТТ (17), лечението с тестостерон увеличава мускулната маса (14, 15), мускулната сила (16–18) и мярка за функционална независимост при подлагащите се на рехабилитация (19). Други положителни ефекти от лечението с тестостерон включват намалена обща и висцерална мастна тъкан. Съществуват обаче противоречия относно ефекта от лечението с тестостерон върху телесния състав и мускулната сила при мъже, които имат намаляване на плазмената концентрация на тестостерон през целия живот, но чиито серумни нива остават в нормалните граници.

Съобщава се за връзка между FTI и мускулната сила (20), но няма такава връзка с TT. В предварителни проучвания установихме, че при здрави млади мъже FTI обикновено е над 0,5, но до 50% от възрастните мъже имат FTI под 0,5. При мъже в напреднала възраст, когато FTI е над 0,3, TT обикновено е по-голям от 8 nmol/L, което е конвенционалното ограничение за диагностика на хипогонадизъм.

Целта на това проучване е да се определи ефектът на оралния тестостерон върху телесния състав и мускулната сила при здрави мъже на възраст над 60 години, с TT> 8 nmol/L и FTI над определената долна граница на нормата (0,3), и под 0,5, следователно ниско нормален гонаден статус по отношение на младите мъже.

М етоди

Субекти

Комитетът по етика на изследванията на Кралската болница в Аделаида одобри проучването. Получено е информирано съгласие от всички субекти. Изследването е проведено съгласно Международната конференция по хармонизация/добра клинична практика.

Уча дизайн

Субектите са лекувани в продължение на 12 месеца или с тестостерон ундеканоат (Andriol; Organon, Oss, Холандия) 80 mg перорално, два пъти дневно или с идентично плацебо, по рандомизиран, двойно-сляп начин. Тестостеронът или плацебото са приемани преди началото на закуската и вечерята. Оценките бяха извършени на 0 (изходно ниво), 1, 3, 6 и 12 месеца. Дозата тестостерон е намалена наполовина, ако хематокритът се повиши над 50%.

Рандомизацията беше направена с помощта на блок от 4 и рандомизацията беше извършена в системата за етикетиране на лекарства Almedica (ADLS), версия 5. Никое лице, участващо в изпълнението или наблюдението на проучването, няма достъп до списъка за рандомизация, освен чрез Запис за спешна идентификация на наркотици (EDIR). EDIR идентифицира кода за лечение за всеки отделен субект.

Измервания

Състав на тялото

Телесните мазнини и чистата телесна маса бяха измерени чрез двойна рентгенова абсорбциометрия на тялото (DEXA) (Norland Densitometry XR36; Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI). Коефициентите на вариация в рамките на субекта за мазнини и чиста телесна маса са съответно 1.6% и 1.2%.

Мускулна сила

Анализи

Кръв е взета от вената на предмишницата на изходно ниво, 1, 3, 6 и 12 месеца. На 1-ви месец кръвни проби за измерване на плазмен тестостерон бяха взети 4 часа след сутрешната доза тестостерон ундеканоат. На 3, 6 и 12 месеца бяха взети кръвни проби по време на гладуване, между 8:00 ч. И 9:00 ч. И преди сутрешната доза.

Общ тестостерон (TT)

Концентрацията на серумен ТТ се определя чрез хемилуминесцентен имуноанализ, използвайки Elecsys (Roche, Indianapolis, IN). Коефициентът на вариация на взаимодействието (CV) за този анализ е 9,3% при концентрация 10,7 nmol/L.

Глобулин, свързващ половия хормон (SHBG)

SHBG се анализира в субект серум, разреден до 1:21 чрез добавяне на разредител на проба SHBG. Използва се DPC Immulite SHBG (Diagnostic Products Corporation, Лос Анджелис, Калифорния), солидна фаза, 2-място, хемилуминесцентна, имунометрична проба (CV за взаимодействие 4,0% при 32,3 nmol/L).

Изчислен бионаличен тестостерон (cBT)

Бионаличният тестостерон се изчислява от концентрациите на TT и SHBG, като се използва равновесна константа на дисоциация (Kd) от 5,88 × 10 -9 М, както е описано по-рано (23). Корелацията между стойностите на cBT и стойностите на BT, получени чрез метода на утаяване с амониев сулфат, е 0,96 при 143 здрави донори на мъжка кръв на възраст 19–65 години и 0,79 при 131 пациенти в клиника на възраст 60–88 години, самоизбрани за симптоми на андрогенен дефицит ( 23).

Простатно специфичен антиген (PSA)

PSA беше измерен чрез моноклонален ензимен имуноанализ (MEIA, монопроба), използвайки AxSYM инструментариум (Abbott, Abbott Park, IL). CV за взаимодействие е 5.1% при 2.5 μg/L.

Серумни липиди

Определянето на серумните липиди се извършва ензимно, като се използва Hitachi 911 (Boehringer, Германия). Интерактивните CV за измерване на серумните липиди са както следва: триглицерид 3%, общ холестерол 2,3%, липопротеин с висока плътност (HDL) 6,7% и липопротеин с ниска плътност (LDL) 3,7%.

Инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1)

Концентрацията на серумен IGF-1 се измерва с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) с CV за взаимодействие от 9,2% при 18,4 nmol/L.

Хематокрит (Hct) и хемоглобин (Hb)

Хематокритът и хемоглобинът бяха измерени с помощта на автоанализатор Technicon H2 (Bayer, Tarrytown, NY). Коефициентите на вариация за Hb са както следва: 0,67% при 15 g/dL (взаимодействие) и 0,5% при 12,9 g/dL (вътрешно изследване). Хематокритът се определя от измерванията на червените кръвни клетки (RBC) и средния обем на клетките (MCV). Коефициентите на вариация за тези измервания са, както следва: RBC, 0,8% при 5,0 × 10 6 μL (взаимопроба) и 0,7% при 4,39 × 10 9 μL (интра-тест); MCV, 0,78% при 90 fL (взаимодействие) и 0,3% при 89,4 fL (вътрешно изследване).

Статистически анализи

Данните се отчитат като средно ± SE, освен ако не е посочено друго. Анализите за първичните изходни мерки (състав на тялото и мускулна сила) бяха извършени, като се използва подход за намерение за лечение. Анализирани са данни за всички рандомизирани пациенти. Там, където пациентите са преустановили, последните им наблюдения са били пренесени в анализи на последващи времеви точки, за да се предотврати отклонение поради диференциално отпадане (подход на последно наблюдение, пренесено напред). Всички останали анализи бяха направени за всички лекувани пациенти. Средната промяна във времето между лечението и плацебо групите за непрекъснати променливи беше сравнена с помощта на двустранен независим t тест. Категоричните данни бяха анализирани чрез точния тест на Fisher. р езултати

От 76 мъже, включени в проучването, 39 са лекувани с тестостерон и 37 с плацебо. Характеристиките на 2-те групи на изходно ниво са показани в Таблица 1. Няма значителни разлики между групите. Имаше 18 ранни оттегляния: 12 в групата на плацебо и 6 в групата на тестостерона (p = .11). Причините за оттегляне са показани в таблица 2.

От пациентите, завършили проучването, 69,7% в групата на тестостерон и 80% в групата на плацебо са взели 90% или повече от таблетките си, а 27,3% са приели между 51% и 89% от дозата в групата на тестостерон и 20% са го направили същото в групата на плацебо.

Нива на андроген в плазмата

За да се оцени ефикасността на абсорбцията на лекарството, на 1 месец серумни проби бяха получени 4 часа след поглъщането на сутрешната доза, взета заедно с храна. Данните бяха анализирани за всички лекувани субекти. FTI е 0,67 ± 0,05 в тестостероновата група в сравнение с 0,38 ± 0,02 в плацебо групата. Това представлява увеличение от 26,9% от предварителната терапия в групата на тестостерона и спад от 2,3% в групата на плацебо (p Фигура 1).

Лутеинизиращият хормон (LH) и фоликулостимулиращият хормон (FSH) намаляват в групата на тестостерона. На 3, 6 и 12 месеца LH (p = .0000, p = .0000 и p = .0002) и FSH (p = .0001, p = .0000, p = .0015) са били по-ниски в тестостерона група, в сравнение с плацебо групата (Фигура 2).

Състав на тялото

Няма промяна в телесното тегло по време на проучването. След 6 месеца чистата телесна маса намалява с 1,47 ± 0,52% (0,91 ± 0,03 kg) и се увеличава с 2,16 ± 0,51% (1,04 ± 0,07 kg), съответно в плацебо и тестостероновите групи (p Фигура 3). Няма значителна промяна в телесната маса между 6 и 12 месеца нито в плацебо, нито в тестостероновите групи. На 6 месеца мастната маса намалява с 4,31 ± 1,63% (0,2 ± 0,1 kg) и се увеличава съответно с 4,21 ± 1,13% (0,85 ± 0,19 kg) в тестостероновата и плацебо групата (p Фигура 3). Тези промени са значителни и не зависят от възрастта, индекса на телесна маса, хранителния статус, тютюнопушенето, физическата активност и съпътстващите лекарства.

Мускулна сила

Няма значителни разлики в сцеплението, квадрицепсите или силата на прасеца между групите на лечение и плацебо нито на 6, нито на 12 месеца (Таблица 3). В групата на лечението, но не и в групата на плацебо, е налице значителна положителна корелация между увеличаването на чистата телесна маса и увеличаването на силата на квадрицепса (групата на лечение r = .46, p = .02; групата на плацебо r = .336, p = .16, данните не са показани).

Фактор на растеж на инсулина-1

На изходно ниво плазмените нива на IGF-1 са съответно 20,4 ± 7,7 nmol/L и 21,7 ± 8,8 nmol/L в групите, лекувани с тестостерон и плацебо. На 3, 6 и 12 месеца нивата на IGF-1 са 22,3 ± 7,1 nmol/L, 22,0 ± 6,7 nmol/L и 21,7 ± 7,5 nmol/L в групата на тестостерона и 22,6 ± 4,8 nmol/L, 22,4 ± 7,7 nmol/L и 21,7 ± 8,1 nmol/L в плацебо групата. По всяко време няма значителни разлики между тези групи или в тях.

Други измервания

Резултатите от мониторинга на параметрите за безопасност са дадени в Таблица 4. Налице е малко, но не статистически значимо подобрение на Международния резултат за простатната симптоматика, от изходно ниво до 12 месеца, в групата, лекувана с тестостерон, в сравнение с групата, лекувана с плацебо (- 0,3 ± 4,0 срещу 0,9 ± 5,1 [средно ± SD], р = 0,25). В абсолютно изражение, на 3 месеца, 2 (6,3%) пациенти и на 12 месеца, 1 (4,0%) пациент в групата на плацебо е имал абнормен поток на урина, докато никой пациент не е имал абнормен поток на урина в тестостероновата група по всяко време.

В групата, лекувана с тестостерон, се наблюдава малко, но незначително увеличение на PSA от 0,34 ± 0,89 ng/L, 0,42 ± 1,02 ng/L и 0,38 ± 0,76 ng/L съответно на 1, 3 и 6 месец. Промяната в плазмените нива на PSA от изходното ниво до 12 месеца е подобна (0,1 ± 0,8 срещу 0,4 ± 1,2 ng/L [средно ± SD]), съответно в тестостероновата и плацебо групата (р = .47). Подобен брой субекти във всяка група (6 в групата, лекувана с тестостерон и 5 в групата на плацебо) развиха повишен PSA (> 5 ng/L) по време на проучването.

Няма разлики нито в нивата на LDL холестерол (p = .21), нито в нивата на триглицеридите (p = .26) между групите. На 12 месеца плазмените нива на HDL намаляват с 0,128 ± 0,03 (средно ± SD) mmol/L и се увеличават с 0,148 ± 0,0 (средно ± SD) mmol/L в тестостероновата и плацебо групата, съответно (p = .03).

Хематокритът се увеличава с 2% за 12 месеца в тестостероновата група и не се променя в плацебо групата (p = .026). След 6 и 12 месеца, 5 (14,7%) и 2 (6,3%) пациенти, съответно, в групата, лекувана с тестостерон, са имали хематокрит над 50%, докато никой от пациентите в групата на плацебо не е имал (p = .012 ).

По време на проучването не е имало промени нито в систолното, нито в диастолното кръвно налягане.

D искусия

Това проучване демонстрира, че стандартна доза перорален тестостерон ундеканоат, прилаган в продължение на 12 месеца на по-възрастни мъже без явен хипогонадизъм, увеличава мускулната маса и намалява мастната маса. Намаляването на телесните мазнини може да е от значение, тъй като е показано, че комбинацията от мастна излишък и загуба на мускулна маса при възрастни хора („мастното крехко“) води до значително повишена заболеваемост (13).

Нашето намерение в това проучване беше да изследваме мъже с гранични ниски плазмени концентрации на тестостерон в резултат на нормалното стареене и да изключим онези, които бяха откровено хипогонадни. Тъй като SHBG се увеличава с възрастта, ние използвахме FTI, за да определим нашата популационна група. Въпреки че FTI има ограничения и употребата му е противоречива (24, 25), той корелира значително с маркер за действие на тестостерона, а именно мускулна маса (4). Избрахме диапазона от 0,3–0,5 въз основа на проучване на 214 здрави мъже на възраст 19–83 години. Когато FTI беше над 0,3, TT винаги беше над 8 nmol/L, границата, използвана за диагностициране на хипогонадизъм в Австралия. От тези на възраст 19–30 години (n = 56), всички са имали FTI над 0,5 и cBT над 3,09 nmol/L [долната референтна стойност за cBT, изчислена като 2 SD под средната стойност за донорите на кръв от мъжки пол на възраст 19–29 г. години (23)]. Средният им cBT е 6,92 nmol/L (диапазон: 3,26 nmol/L до 13,46 nmol/L). Стойностите на cBT на застаряващите мъже, включени в нашето проучване, са ниски в сравнение със здрави млади мъже и също корелират добре с изчислената FTI.

Избраната доза перорален тестостерон (Andriol) се използва широко в целия свят за лечение на хипогонадни мъже (26). В съответствие с известната фармакокинетика, плазмените TT, FTI и cBT се увеличават 4 часа след сутрешната доза. Най-ниските нива на ТТ са намалени поради значително и трайно намаляване на SHBG. Потискането на LH и FSH отразява ефикасността на използваната доза.

Ефектът от оралното лечение с тестостерон за намаляване на телесните мазнини е в съответствие с наблюденията върху ефектите на допълнителния тестостерон при хипогонада или смесена популация от мъже от еугонада и хипогонада (14-16, 32).

В допълнение, значимостта на тестването на мускулната функция при възрастните хора е объркана от широката вариабилност в повечето мерки. Мотивацията, толерантността към болката и потенциалните учебни ефекти могат да бъдат някои от основните фактори, ограничаващи способността на тези тестове да идентифицират разликите между групите на лечение в това проучване. Съответно, от големи проучвателни групи може да се наложи да определят малки ползи от лечението (30). Освен това трябва да се отбележи, че изокинетичното движение рядко се случва при реални ежедневни задачи, ограничавайки интерпретацията на тестовете, използвани в това проучване. Независимо от това, силата на квадрицепса, измерена на изокинетичния динамометър KinCom, показва, че се свързва с времето за походка при стандартизиран тест за разходка-завой-разходка при максимална скорост на походката (31).

Тестостероновата терапия в това проучване е свързана с половината от отпадащите в сравнение с плацебо, което предполага, че пациентите са имали известна полза от терапията. Освен това, тъй като е имало значително повече отпадащи в групата на плацебо, отколкото в групата, лекувана с тестостерон, и тъй като е бил използван анализ за намерение за лечение, е възможно значителни промени да са били или надценени, или скрити.

Urban и колеги (17) съобщават по-рано, че тестостеронът увеличава мускулната IRF-1 иРНК, а Snyder и колеги (15) съобщават за увеличаване на серумния IGF-1 при мъже, получаващи тестостерон. В това проучване няма ефект от терапията с тестостерон върху нивата на IGF-1, вероятно поради използваната доза тестостерон. Това предполага, че увеличаването на мускулната маса не зависи от всяка промяна в нивата на циркулиращия IGF-1.

Имаше минимални неблагоприятни ефекти от терапията с тестостерон. Тестостеронът повишава хематокрита, както е показано в предишни проучвания (вж. Реф. 13 за преглед). Нивата на PSA се повишиха преходно, но не значително и, ако не друго, имаше намаляване на резултатите от симптомите в Международния рейтинг за симптомите на простатата. Преди това е доказано, че заместването на тестостерон няма ефект или намалява появата на доброкачествена хиперплазия на простатата (33, 34).

Заключение

Това проучване показа, че оралната терапия с тестостерон увеличава мускулната маса и намалява мастната маса при възрастни хора с минимални странични ефекти. Ако тази полза се запази, развитието на свързана с възрастта саркопения и слабост може да се забави или предотврати.

Лари Е. Джонсън, доктор по медицина, редактор на решения