Преглед

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Лицензиране
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

Адипоцитите се диференцират и функционират в среди, богати на протеини на извънклетъчната матрица (ECM). Фенотипите на генетично модифицирани мишки помогнаха да се признае значението на ECM протеините и техните модификатори, например протеинази, за регулирането на затлъстяването и метаболизма. Повечето от молекулярните механизми, чрез които ECM протеините и модификаторите регулират адипогенезата или функцията на адипоцитите, не са напълно дефинирани. Фиброзата на мастната тъкан може да бъде фактор, който свързва затлъстяването с диабета или риска от сърдечно-съдови заболявания във връзка с възпаление на тъканите. Определянето на молекулярните механизми, чрез които ECM средата регулира адипогенезата и функцията на адипоцитите, трябва да ни осигури по-добро разбиране на връзката на заболяването между затлъстяването и диабета или сърдечно-съдовите заболявания.

пълна

Фиброза и възпаление на мастната тъкан

Затлъстяването увеличава риска от диабет, сърдечно-съдови заболявания и рак. Молекулярните механизми, лежащи в основата на връзката между затлъстяването и риска от развитие на метаболитни и сърдечно-съдови заболявания, все още са загадъчни. В допълнение към затлъстяването, загубата на мастна тъкан (липодистрофия) увеличава риска от диабет и сърдечно-съдови заболявания. Връзката U- или J-крива между индекса на телесна маса (ИТМ) и риска от диабет и сърдечно-съдови заболявания 1, 2 предполага важната роля, която играе „балансираното затлъстяване“ за поддържане на метаболитното здраве. Защо двете противоположни крайности на затлъстяване подобно увеличават риска от диабет и сърдечно-съдови заболявания? Някои намеци могат да бъдат намерени в биологичните процеси, общи както за затлъстяването, така и за липодистрофията. Сред редица биологични процеси, възпалението и фиброзата са два кандидат-биологични процеса, които могат да обяснят метаболитните последици от затлъстяването и липодистрофията.

Зависим от MMP оборот от колаген от тип I по време на развитието на мастна тъкан

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Пери-адипоцитни колагени. Вляво: сканиращата електронна микрофотография на ингвиналните мастни накладки на мишката; групата на кръгли адипоцити са заобиколени от колагенни снопове. Средна: имунофлуоресцентно оцветяване от тип I колаген (червено); се показват дебели снопчета от тип I колаген, обграждащи групата на адипоцитите, както и по-тънки влакна от тип I колаген, обвиващи отделни адипоцити. Вдясно: имунофлуоресцентно оцветяване от тип IV колаген (зелено); тип IV колаген се намира като компонент на базалната мембрана, която обгръща всеки адипоцит; колаген от тип IV също може да бъде намерен като базална мембрана под слоя на съдовите ендотелни клетки.

Фигура 1. Пери-адипоцитни колагени. Вляво: сканиращата електронна микрография на ингвиналните мастни накладки на мишката; групата на кръгли адипоцити са заобиколени от колагенни снопове. Средна: имунофлуоресцентно оцветяване от тип I колаген (червено); се показват дебели снопове от тип I колаген, обграждащи групата на адипоцитите, както и по-тънки влакна от тип I колаген, обвиващи отделни адипоцити. Вдясно: имунофлуоресцентно оцветяване от тип IV колаген (зелено); тип IV колаген се намира като компонент на базалната мембрана, която обгръща всеки адипоцит; колаген от тип IV също може да бъде намерен като базална мембрана под слоя на съдовите ендотелни клетки.

Публикувано онлайн:

Фигура 2. Пери-адипоцитни ECM протеини. Всеки адипоцит е заобиколен от базална мембрана, чиято рамка се определя от тип IV колаген. Най-разпространената фибриларна структура се осигурява от омрежването на тройно-спиралови молекули от тип I колаген (увеличени във вложката). Колагените от типове V и VI образуват микро-влакна, които съществуват между колагеновите влакна от тип I, както и между клетъчната повърхност и колагенните влакна от тип I. Фибронектинът е ключовият ECM протеин, който определя клетъчната форма и контрактилитет в тясна връзка с колаген от тип I. Матрицелуарните протеини, т. Е. Тромбоспондини и SPARC, регулират фибрилиогенезата на тип I колаген и взаимодействат с множество ECM протеини.

Фигура 2. Пери-адипоцитни ECM протеини. Всеки адипоцит е заобиколен от базална мембрана, чиято рамка се определя от тип IV колаген. Най-разпространената фибриларна структура се осигурява от омрежването на тройно-спиралови молекули от тип I колаген (увеличени във вложката). Колагените от тип V и VI образуват микро-влакна, които съществуват между колагеновите влакна от тип I, както и между клетъчната повърхност и колагенните влакна от тип I. Фибронектинът е ключовият ECM протеин, който определя клетъчната форма и контрактилитет в тясна връзка с колаген от тип I. Матрицелуарните протеини, т. Е. Тромбоспондини и SPARC, регулират фибрилиогенезата на тип I колаген и взаимодействат с множество ECM протеини.

Пълната загуба на Mmp14 при мишки води до постнатална липодистрофия и лептин-нулев статус. 18 In vitro проучвания предполагат, че MMP15 (MT2-MMP) притежава перицелуларна колагеназна активност, подобна на тази на MMP14; 21 - 23 обаче липодистрофичният фенотип на Mmp14-нулеви мишки не са спасени от Mmp15 защото MMP15 рядко се изразява в мастните тъкани. Клетъчно-автономните дефекти в адипогенния потенциал се потвърждават от наблюденията на нарушена in vitro адипогенеза в 3D колагенова среда и дефектна in vivo адипогенеза, когато Mmp14-нулевите преадипоцити бяха трансплантирани в MMP14-достатъчен домакин. 18 Забележка, Mmp14 е до голяма степен необходим за адипогенеза при условия на 2D култура, което предполага, че взаимодействието на MMP14 с колаген от тип I, особено в 3D среда, играе централна роля в регулирането на съзряването на адипоцитите. Като такъв, MMP14 може да се определи като in vivo фактор, който е необходим за съзряването на адипоцитите (Фиг. 3).

Публикувано онлайн:

Фигура 3. MMP14 (MT1-MMP) като 3D фактор. MMP14 е необходим за цитоскелетното пренареждане на преадипоцитите в 3D колагенова среда (3D преадипоцити). MMP14-зависимата регулация на клетъчната форма е тясно свързана с адипогенния потенциал на преадипоцитите в 3D среда (3D адипоцити). Загубата на активност на MMP14 води до анормална клетъчна форма на преадипоцитите и нарушена 3D адипогенеза, което е съчетано с излишното натрупване на несмляни колагенови влакна. MMP14 не се изисква за адипогенеза при 2D условия на култура (2D адипогенеза).

Фигура 3. MMP14 (MT1-MMP) като 3D фактор. MMP14 е необходим за цитоскелетното пренареждане на преадипоцитите в 3D колагенова среда (3D преадипоцити). MMP14-зависимата регулация на клетъчната форма е тясно свързана с адипогенния потенциал на преадипоцитите в 3D среда (3D адипоцити). Загубата на активност на MMP14 води до анормална клетъчна форма на преадипоцитите и нарушена 3D адипогенеза, което е съчетано с излишното натрупване на несмляни колагенови влакна. MMP14 не се изисква за адипогенеза при 2D условия на култура (2D адипогенеза).

Колагени от тип V и VI при развитие на мастна тъкан и затлъстяване

Неколагенови ECM протеини в биологията на адипоцитите

Секретираният протеин, кисел и богат на цистеин (SPARC) е матрицелуларен ECM протеин 63, който индиректно допринася за формирането на структурната рамка на мезенхимните тъкани. Sparc-нулевите мишки показват увеличен размер на мастната тъкан и по-голяма разширяемост в отговор на консумацията на диета с високо съдържание на мазнини. 64, 65 Фенотипът се дължи, поне отчасти, на ролята, изиграна от SPARC при регулирането на плътността и структурата на колагеновите фибрили тип I. 66, 67 Обратно, загубата на Col1a1 генна експресия във фибробласти (ембрионални фибробласти, изолирани от Mov-13 мишки) нарушава извънклетъчното натрупване на SPARC, но не и извънклетъчното натрупване на фибронектин или колаген тип III. 67 Освен това загубата на SPARC пречи на клетъчно-медиираното свиване на колагеновите гелове, което може да бъде спасено с екзогенно добавен рекомбинантен SPARC протеин, което предполага, че SPARC играе паракринни и ендокринни роли. Установено е, че SPARC потиска адипогенезата и насърчава остеогенезата чрез регулиране на вътрешноядреното съдържание на β-катенин. 68 По този начин SPARC, заедно с колаген от тип I, може да бъде мощен модификатор на Wnt сигнализиране в адипоцитите, което е основен път в регулирането на адипогенезата и експресията на адипоцитни гени. 69, 70

Еластичност и геометрия на матрицата във функцията на адипоцитите

Упътвания за бъдещето

Критичната роля, която играят ECM протеините и техните модифициращи ензими (протеинази) в регулирането на адипогенезата и функцията на адипоцитите, е призната при животински модели. Генното насочване или нокдаун е използвано за определяне на биологичната роля на ECM протеините и протеиназите. Перицелуларният ECM състав и неговото ремоделиране са физически свързани с цитоскелета, който допълнително е свързан с ядрената структура. Смята се, че това жично взаимодействие между ECM протеини и ядрената структура играе централна роля в генната регулация и превключването на фенотипа на клетките по време на тяхната адаптация към тъканната среда. Поради многобройните играчи и взаимодействия в биологията на ECM, ние трябва да подобрим нашето разбиране за сложния клетъчно-ECM интерактом чрез комбиниране на развиващата се системна биология и ориентирани към открития редукционистки подходи. Цялостното разбиране на генетичната архитектура, която лежи в основата на взаимодействията на ECM протеините и техните модификатори, трябва да ни помогне да определим патогенезата на фиброзата и възпалението на мастната тъкан, които са тясно свързани с диабета и сърдечно-съдовите заболявания (фиг. 4).