Двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано изпитание

  1. Кейти Уин 1,
  2. Адриан Дж. Парк 1,
  3. Каролайн Дж. Малка 1,
  4. Майкъл Патерсън 1,
  5. Сандра М. Елис 2,
  6. Кевин Г. Мърфи 1,
  7. Алисън М. Рен 1,
  8. Гари С. Фрост 2,
  9. Карим Миран 1,
  10. Мохамад А. Гатей 1 и
  11. Стивън Р. Блум 1
  1. 1 Катедра по метаболитна медицина, Медицински факултет на Imperial College, болница Хамърсмит, Лондон, Великобритания
  2. 2 Катедра по диететика, Медицински факултет на Imperial College, болница Хамърсмит, Лондон, Великобритания
  1. Адресирайте кореспонденцията и заявките за повторно отпечатване до проф. Стивън Р. Блум, Ендокринна единица, Медицински факултет на Imperial College, болница Hammersmith, Du Cane Road, Лондон W12 ONN, Великобритания E-mail: s.bloomimperial.ac.uk

Двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано изпитание

Резюме

Разпространението на затлъстяването бързо се увеличава в световен мащаб; в момента> 65% от възрастните в САЩ са с наднормено тегло (1). Въпреки че дори умерената загуба на тегло може да подобри здравето на хората със затлъстяване, усилията за лечение на пандемията от затлъстяване са неуспешни. Спешно се изискват нови терапевтични цели.

телесното

Установено е, че няколко чревни хормони модулират апетита (2–4). Оксинтомодулинът е пептиден продукт на гена на проглукагон, освободен от L-клетките на тънките черва в отговор на поглъщането на храна (5). Съобщава се, че оксинтомодулинът намалява приема на храна с 19,3% по време на интравенозна инфузия, приложена на хора с нормално тегло, ефект, който продължава> 12 часа след инфузията (6). Освен това при гризачи многократното интраперитонеално приложение в продължение на 7 дни е свързано с намалена бяла мастна тъкан и силно значимо намаляване на теглото в сравнение с контролите (7). По този начин оксинтомодулинът може да предложи ново лечение за затлъстяване при хора.

Ние предположихме, че самостоятелно прилаганият подкожен оксинтомодулин ще предизвика загуба на тегло, ще намали апетита и ще промени нивата на мастните хормони при доброволци с наднормено тегло и затлъстяване, изследвани в 4-седмично проучване, основано на общността.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Здрави доброволци от мъжки и женски пол, на възраст 18–55 години, със стабилен ИТМ от 25–40 kg/m 2 бяха наети чрез обява и проследени между януари и август 2004 г. Всички потенциални субекти бяха непушачи с нормален физически преглед, рутинни кръвни изследвания, и електрокардиограми. Субектите бяха изследвани с помощта на стандартния въпросник за холандско поведение при хранене (8) и въпросник за SCOFF (9) и бяха изключени, ако демонстрираха ненормално хранително поведение. Предпочитанията за храна се оценяват с помощта на деветстепенна хедонистична скала, за да се гарантира, че изследваното хранене е приемливо. Субектите са получили подкожна инжекция с физиологичен разтвор, за да преценят дали биха намерили приемливи редовните инжекции. Използвано е изчисление на мощността, за да се изчисли броят на субектите, необходими за откриване на значителен ефект на оксинтомодулин върху телесното тегло на участника. Приемайки, че разликата от 1 ± 0,2 kg е клинично значима и се използва ниво на значимост на P −1 · l −1; P = 0,1378) и значително по-ниска на 29-ия ден (14,9 ± 0,7 nmol · min -1 -1 l-1; P = 0,0398) през 4-часовия постинжекционен период в сравнение с деня, в който е прилаган физиологичен разтвор (ден 1: 21,6 ± 1,1 nmol · Мин -1 - l -1.

Инжектирането на оксинтомодулин не повлиява остро плазмените нива на пептид YY или грелин 30 минути след инжектирането (Таблица 3). Не са наблюдавани други значителни хронични промени в прединжекцията, наблюдавани през 4-седмичния период на изследване при анализираните анализи (напр. В липидни параметри или нива на инсулин) (Таблица 2).

Нежелани събития.

Краткотраен лек дискомфорт на мястото на инжектиране се съобщава от 8 от 14 от субектите в лекуваната група и 5 от 12 от контролната група. Общо 6,9% от всички инжекции с оксинтомодулин и 6,6% от всички инжекции с физиологичен разтвор причиняват лек дискомфорт; по този начин дискомфортът не изглежда свързан с инжектираното вещество.

Неотдавнашно проучване за интравенозна инфузия при хора не показа ефект на оксинтомодулин върху нивата на инсулин или глюкоза при хора с нормално тегло (6). В настоящото проучване няма данни за инкретинов ефект след хранене. След инжектиране на оксинтомодулин се наблюдава леко увеличение на плазмения инсулин преди хранене. Това повишение обаче не е достатъчно, за да промени нивата на плазмената глюкоза. Известно е, че други чревни хормони, като глюкагон-подобен пептид, имат мощен инкретинов ефект (12). Всъщност, подобен на глюкагон пептид 1, докато подобрява глюкозния толеранс, когато се дава на пациенти с диабет тип 2 (16), може да причини хипогликемия при недиабетни пациенти (17). Няма данни за промяна в изходните нива на инсулин, глюкоза или липиди през 4-седмичния период на проучване при тази група здрави субекти със затлъстяване. Необходими са допълнителни проучвания, за да се оцени до каква степен дългосрочното приложение на оксинтомодулин води до подобряване на метаболитните параметри при затлъстели пациенти с абнормен глюкозен и липиден метаболизъм.

Настоящото проучване не демонстрира ефект на оксинтомодулин върху нивото на циркулация на орексигеновия хормон грелин. Предполага се, че част от аноректичния ефект на интравенозно прилагания оксинтомодулин е вторичен спрямо неговия потискащ ефект върху грелин (6). Това обаче не изглежда вероятно механизъм за дозата, приложена подкожно в настоящото проучване. Намаляването на телесното тегло е вторично след значително намаляване на енергийния прием. Това намаляване на енергийния прием вероятно се дължи на намаляване на апетита, тъй като е налице запазване на удовлетворението от храната и следователно няма доказателства за отвращение към вкуса. В действителност, предишно проучване показа, че прилагането на интравенозен оксинтомодулин намалява резултатите от глада преди хранене при хора с нормално тегло (6). Настоящото проучване обаче не демонстрира промяна в оценките на субективния апетит преди хранене след подкожно инжектиране на оксинтомодулин. Това може да е отразило възприятието за ранно засищане, а не за намален апетит преди хранене или за неуспех на визуалните аналогови резултати като инструмент за измерване на апетита.

Самостоятелното приложение на подкожен оксинтомодулин се понася добре от пациентите и се постига добра степен на съответствие. Това беше проучване с фиксирана начална доза; доза от 400 nmol оксинтомодулин може да не е подходяща за всички пациенти. Всъщност субектът Y изпитва много по-ниска честота на гадене след намаляване на дозата. Субект X демонстрира изключително високи нива на OLI в плазмата след инжектиране на оксинтомодулин и изпитва значително гадене. Тези пациенти може да са абсорбирали по-бързо оксинтомодулин или да метаболизират пептида по-бавно. Необходими са проучвания на по-големи групи, за да се оцени дали това е идиосинкратичен отговор.

Тези предварителни данни предполагат, че прилагането на оксинтомодулин може да бъде ефективно лечение за затлъстяване. Намаляването на приема на храна, наблюдавано в края на проучването, статистически не се различава от намаляването на ден 2, което показва, че ефикасността на оксинтомодулина се запазва. В допълнение, скоростта на загуба на тегло е постоянна през 4-седмичния период на проучване. Нивата на оксинтомодулин се повишават при пациенти, които са претърпели операция за еюноилеален байпас (18,19). Това продължително повишаване на плазмения оксинтомодулин може да бъде един от факторите, водещи до успешно намаляване на теглото при тези пациенти. Няма данни за образуването на антитела срещу оксинтомодулин от данните от анализа. Това заедно предполага, че може да се очаква прилагането на оксинтомодулин след 4-седмичния период на изследване да доведе до продължителна загуба на тегло. Тези данни обаче са ограничени от малкия ни размер на извадката и 4-седмичната продължителност на проучването. Необходими са по-дългосрочни клинични проучвания, включващи по-голям брой участници, за да се демонстрира дългосрочната ефикасност на оксинтомодулин като терапия срещу затлъстяване.

В обобщение, подкожното самоприлагане на оксинтомодулин три пъти дневно в общността намалява телесното тегло, намалява приема на храна и променя нивата на мастните хормони при хора с наднормено тегло и затлъстяване, недиабетни хора. Аноректичният ефект се поддържа добре през 4-седмичния период на изследване и загубата на тегло се сравнява благоприятно с тази, постигната чрез други лекарствени терапии. Наличните понастоящем фармакологични агенти, лицензирани за терапия за намаляване на теглото, имат ограничена ефикасност (20). Няколко лекарства, които са в процес на разработка, засягат широко разпространените централни невротрансмитерни системи и поради това могат да имат широк спектър от странични ефекти. Имитирането на засищане след хранене чрез прилагане на естествен хормон след хранене като оксинтомодулин може да осигури по-специфично лечение на затлъстяването.