Резюме

Цели/хипотеза

Нашето проучване сравнява ефектите от лечението с глимепирид или глибенкламид върху телесното тегло в продължение на 12 месеца лечение при пациенти с диабет тип 2 в рутинната амбулаторна практика.

Методи

Това ново ретроспективно проучване използва данни от лекари по ограничен начин (ретролективно). Данните от формулярите за доклади за случаи от 520 пациенти от 91 произволно избрани центъра бяха оценени и извършен анализ на ковариацията.

Резултати

Влиянието на практиката и характеристиките на пациента върху назначението на лечението е слабо, отразявайки дизайна на рандомизирани контролирани проучвания. Средната загуба на тегло и намаляване на индекса на телесна маса от изходното ниво до изследваната крайна точка са били по-големи при глимепирид, отколкото при глибенкламид (-2,04 ± 3,99 kg срещу -0,58 ± 3,65 kg, стр 2 срещу -0,20 ± 1,28 kg/m 2, стр

До 90% от пациентите с диагноза диабет тип 2 са с наднормено тегло [1]. При тези пациенти загубата на тегло е свързана със значително подобрение на метаболитните и клинични фактори, включително HbA1c, плазмена глюкоза на гладно, концентрации на триглицериди и инсулинова чувствителност [2]. Въпреки че диетата и физическите упражнения се препоръчват като начална терапия за новодиагностицирани пациенти с диабет тип 2, лекарствената терапия започва при повечето пациенти най-малко 3 месеца след поставяне на диагнозата [3]. Повишаването на теглото се счита за недостатък на терапията със сулфанилурейни продукти (SU); предишни проучвания обаче показват, че глимепирид има неутрален ефект спрямо теглото при пациенти с диабет тип 2 [4, 5]. Въпреки важността си, промяната в телесното тегло никога не е била приемана като основна крайна точка в нито едно проспективно или ретроспективно клинично проучване с перорални антидиабетни лекарства.

Глимепирид е SU веднъж дневно, което се различава от по-старите агенти от този клас, напр. глибенкламид, тъй като е свързан с еквивалентен метаболитен контрол с по-ниска стимулация на секрецията на инсулин [6, 7] и с по-ниска честота на хипогликемия [8]. Доказано е, че глимепирид повишава секрецията на инсулин от първа и втора фаза [9], докато глибенкламидът засяга само втората фаза. Глимепиридът също така оказва различни екстрапанкреатични, независими от инсулина, понижаващи глюкозата ефекти и е доказано, че подобрява периферното усвояване на глюкозата и намалява ендогенното производство на глюкоза [10].

Ретроспективните наблюдателни проучвания по-рано са възприемали, че дават по-малко надеждни резултати от проспективните експериментални проучвания, тъй като те могат потенциално да надценят ефекта от лечението, например чрез използване на исторически контрол или нерандомизиране [11, 12]. Последните доказателства обаче показват, че добре проектираните наблюдателни кохортни проучвания не надценяват или подценяват системно ефекта от лечението в сравнение с рандомизирани контролирани проучвания, изследващи същата клинична тема [13, 14], при условие че редица критерии, подобни на тези в изпълнено е рандомизирано проучване [15].

Ретролективните наблюдателни кохортни проучвания са популационни (епидемиологични) проучвания, базирани на представителна извадка от пациенти, лекувани рутинно в клиники или общи практики, с твърди критерии за включване и изключване и разпределение на лечението преди започване на проучването, позволяващи валидни сравнения на безопасността и ефикасността на леченията. Зависимостта от базовите условия и други характеристики може да бъде количествено определена чрез оценката за склонност, доказан инструмент за извършване на корекции за предпочитанията и характеристиките [16, 17, 18]. Ретролективните наблюдателни кохортни проучвания ни позволяват да оценим дали благоприятните ефекти от терапевтичните лечения, наблюдавани при контролирани, проспективни клинични изпитвания, се срещат в ежедневната клинична практика, като по този начин предоставят ценна информация за ефективността и безопасността на такива лечения при широка популация пациенти.

Нашето проучване използва дизайна на кохортното ретролективно наблюдение, за да сравнява ретроспективно ефекта върху телесното тегло на лечението с глимепирид или глибенкламид за период от 12 месеца при пациенти с диабет тип 2 в рутинната клинична практика.

Предмети и методи

Уча дизайн

Това беше многоцентрово, обсервационно проучване с контролиран дизайн на кохортно ретролективно изследване при новодиагностицирани пациенти с диабет тип 2 от 91 практики в Германия.

Сайтове за разследване

Практиките са избрани на случаен принцип от изчерпателна база данни с публични адреси за практиките на лекарите (Pan-Adress, Мюнхен, Германия), като същевременно се запазва съотношението между специализирани и други практики. Включените практики бяха общопрактикуващи лекари, диабетолози и интернисти и бяха представителни за практики, при които се диагностицира диабет тип 2 и се извършва първоначална корекция на дозата на лекарствата (включително инсулин). Броят на наетите пациенти е пропорционален на общия брой пациенти с диабет тип 2, лекувани в практиката през периода на наблюдение.

Субекти

В проучването са включени пациенти, които не са лекувани с медикаменти с потвърдена диагноза диабет тип 2, които, със или без диета, са получили първоначална корекция на дозата с глимепирид или глибенкламид в периода от април 1998 г. до март 1999 г. Допълнителни критерии за включване бяха: възраст 35 или повече години, продължителност на заболяването по-малка от 5 години, ИТМ 27 kg/m 2 или по-висока. Пациенти, които преди или по време на проучването са приемали каквито и да е антидиабетни лекарства, различни от глимепирид или глибенкламид или някакви лекарства, за които е известно, че влияят върху телесното тегло. По време на периода на наблюдение се изискваше да се приеме последователен метод за измерване на телесното тегло за всеки пациент. Тъй като обаче целта на изследването беше да се оценят разликите в теглото, методът за измерване на теглото не трябва да бъде идентичен при всички практики. Документиране на телесното тегло, кръвната захар на гладно (FBG), систолното и диастоличното кръвно налягане и стойностите на HbA1c са необходими за 12-месечен период след първоначалната корекция на дозата.

Протокол за изследване

Проучването включва две посещения на пациентите, едното в началото на лечението, другото след 1 година (± 3 месеца). Процедурите за измерване на теглото са еднакви и при двете посещения; пациентите са измервани на същите скали и са взети контролни измервания за оценка на точността. Данните за пациента бяха прехвърлени във формуляри за доклади за случая и бяха приложени стриктни стандартни оперативни процедури и стриктно наблюдение на събирането на данни, за да се осигури добро качество на данните. Записани са характеристиките на пациента и лекаря. Независимите монитори проверяват точността на данните чрез специална техника на интервю. Проведени са интервюта заедно с лекарите.

Резултати от проучването

Първичните оценени резултати са средни промени в телесното тегло и ИТМ след 12 месеца лечение. Вторичните резултати са промени в свързаните с диабета променливи (HbA1c, FBG, холестерол).

Статистически анализ

Изчислено е, че е необходима проба от 500 пациенти, за да се покаже значителна разлика между групите в средната промяна в телесното тегло на ниво 5% и с мощност от 90%, при условие че истинската разлика в очакванията в популацията е поне 0,3 пъти тази на стандартното отклонение. Тази оценка приема стандартно отклонение от 4 kg за истинска средна разлика от 1,2 kg в телесното тегло между лекуваните групи.

Популацията по протокол (пациенти, които отговарят на всички критерии за включване и на никой от критериите за изключване) е използвана за всички анализи. Оценката за склонност се изчислява чрез логистична регресия от кохортните данни, като характеристиките на лекаря и пациента са взети под внимание като ковариабилни, които биха могли да повлияят на назначението на лечението.

За първичен резултат от промяна в телесното тегло или ИТМ, неприспособените средни промени бяха сравнени за независими проби, използвайки Student’s т тест. Анализът на ковариацията се използва за анализ на влиянието на оценката за склонност и базовите характеристики върху промяната в теглото или ИТМ и за тестване на разликата в коригираните промени между лекуваните групи. Коригираните промени в телесното тегло и ИТМ бяха оценени с изчислената функция на линейна регресия със средните стойности на изброените ковариати. За всяка лекувана група средната стойност, стандартна грешка и 95% CI от коригираните промени в теглото и ИТМ бяха изчислени и тествани между групите с помощта на F тест. Статистическият анализ беше направен със SPSS + за Windows, версия 11.

Промените в свързаните с диабета променливи (HbA1c, FBG, холестерол) по време на периода на лечение се сравняват между лечебните групи, използвайки теста за ранг на Wilcoxon. Разликите в лабораторните променливи между лечебните групи на изходно и крайно ниво бяха оценени с помощта на теста на Ман-Уитни.

Резултати

Проучвайте популация

Документирани са подробности за 802 пациенти от 91 практики. От тях 520 пациенти са отговаряли на условията за популацията на протокол, 251 от които са получавали глимепирид (глибенкламид: 269). Причините за изключване на 282 пациенти са: липсващи или неясни данни за първоначалното лечение (н= 36), първо посещение извън периода на разследване (н= 76), интервал между първо и второ посещение по-малко от 270 или повече от 600 дни (н= 35), ИТМ при първо посещение под 27 kg/m 2 (н= 134) и липсващи стойности на кръвното налягане (н= 1).

Средният интервал от време между първото и второто посещение е бил 389 дни за глимепирид и 390 дни за глибенкламид (стр= 0.830). Средните дневни дози се увеличават през този период от време и за двете лечебни групи (глимепирид: 2,02 mg до 2,42 mg); глибенкламид: 4,95 mg до 6,17 mg) (стр Таблица 1 Изходни характеристики и данни на изследваните пациенти

Резултати от проучването: Телесно тегло и ИТМ

И двете лечения доведоха до значително намаляване на телесното тегло и ИТМ през наблюдавания период на лечение (стр 2 срещу -0,20 ± 1,28 kg/m 2; стр 2 и получаване на глибенкламид. Увеличение на телесното тегло се наблюдава само при лечение с глибенкламид при пациенти с телесно тегло под 75 kg в началото (фиг. 1).

пациентите

Влияние на променливите върху разликата в средното телесно тегло и промяната на ИТМ

Анализът на ковариацията показа, че оценката за склонност, пол, възраст и FBG на изходно ниво не оказват значително влияние върху промяната в телесното тегло. Теглото при първото посещение е повлияло върху промяната в телесното тегло (стр= 0,064), а продължителността на лечението на изходно ниво значително е повлияла на резултата от лечението (стр= 0,002). Коригираната средна промяна в телесното тегло спрямо изходното ниво при пациенти, лекувани с глимепирид (-2,01 kg), е по-голяма, отколкото при пациенти, лекувани с глибенкламид (-0,63 kg; стр 2 срещу -0,215 kg/m 2) са подобни на неприспособените промени (-0,71 kg/m 2 срещу -0,20 kg/m 2).

Лабораторни променливи, свързани с диабета

Имаше значително намаление спрямо изходното ниво (стр Таблица 3 Промяна в лабораторните резултати след лечение със сулфанилурейно производно

Моля, обърнете внимание, че тъй като това проучване е направено със задна дата в рутинната клинична практика, не могат да се правят заключения относно безопасността.

Зависимост на назначението на лечението от изходните характеристики

Оценката за склонност е използвана за оценка на корелацията между назначението на лечението и изходните характеристики на лекаря и пациента. Вероятността да Ви бъде предписан глимепирид е по-голяма при жените лекари (съотношение на шансовете 2.129; 95% CI 1.281 до 3.583; стр= 0,004) или по-възрастни лекари (съотношение на шансовете 1,046; 95% CI 1,015 до 1,078; стр= 0,004) и при практики с по-голям брой пациенти на тримесечие (коефициент на шансовете 2,086; 95% ДИ 1,344 до 3,237; стр= 0,001). Той е по-нисък при практики с по-висок процент от пациентите, лекувани изключително с диети (коефициент на коефициент 0,954; 95% ДИ 0,925 до 0,984; стр= 0,003). Освен това вероятността за предписване на глимепирид е била по-ниска при по-възрастни пациенти (съотношение на шансовете 0,978; 95% CI 0,959 до 0,998; стр= 0,031) или пациенти с по-висок начален FBG (коефициент на коефициент 0,997; 95% CI 0,993 до 1 000; стр= 0,054). Като цяло влиянието на практиката и характеристиките на пациента върху предписването на глимепирид е ниско, така че назначението на лечението може да се счита почти независимо от тези характеристики, както при контролирани рандомизирани проучвания.

В отделен въпросник, попълнен от всички лекари, образователната програма и препоръките за диета бяха оценени във всеки участващ център. Анализът на тези данни показа, че разликите между групите за лечение с глимепирид и глибенкламид по отношение на препоръките за диета са незначителни, което предполага, че вариациите в диетата не допринасят за разликите в промените в теглото между лекуваните групи.

Дискусия

Това ретролективно, наблюдателно кохортно проучване показва, че първоначалната терапия с глимепирид води до по-голямо намаляване на телесното тегло и ИТМ спрямо изходното ниво, отколкото лечението с глибенкламид при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 в клиничната практика. И двете лечения позволяват ефективен гликемичен контрол, измерен чрез концентрации на HbA1c и FBG, в съгласие с предишни проучвания [19]. Както се очаква, и двете намаляват общия холестерол в серума и LDL холестерола, като увеличението на HDL холестерола се наблюдава само в групата на глимепиридите.

Основно ограничение на много агенти, използвани за постигане на гликемичен контрол, е, че те насърчават наддаването на тегло. Резултатите от това проучване са в съответствие с предишни проучвания, показващи, че лечението с глимепирид води до по-голяма загуба на тегло, отколкото лечението с други SU [4, 5]. Предишни наблюдателни кохортни проучвания показват значителни загуби на тегло с глимепирид. В проучване на пациенти с ИТМ по-висок от 30 kg/m 2, лечението с глимепирид е довело до загуба на тегло до 2,2 kg в рамките на 8 седмици [4]. Във второ проучване са отчетени средни загуби на тегло от 3,0 kg след 1,5 години лечение с глимепирид [5].

Сред проспективните проучвания, изследващи ефекта на пероралните антидиабетни средства върху промяната на теглото, Проспективното проучване за диабет на Обединеното кралство (UKPDS) до момента е единственото, което отчита наддаване на тегло, свързано с глибенкламид (средно наддаване: до 5 kg за 10 години) [3 ]. UKPDS изследва пациенти с ИТМ под 27 kg/m 2, което не е представително за пациенти с диабет тип 2. Нашето проучване включва само пациенти с ИТМ на изходно ниво от 27 kg/m 2 или повече и следователно има клинично по-реалистична популация от пациенти. Освен това анализът на пълния набор от данни включва също пациенти с ИТМ по-нисък от 27 kg/m 2. Пациентите, получаващи глибенкламид, са имали повишен ИТМ в крайната точка на изследването, което е в съответствие с констатациите на UKPDS [3]. За разлика от това, намаляването на ИТМ и телесното тегло се наблюдава при глимепирид и глибенкламид за всички други изходни категории телесно тегло и ИТМ.

Механизмът зад загубата на тегло, свързана с глимепирид, не е установен. Въпреки това е вероятно да се включи по-ниската инсулинова секреция, стимулирана от глимепирид спрямо други SU [6, 7, 19, 20]. Острата хиперинсулинемия след предизвикателство предсказва наддаване на тегло [21], а интервенционно проучване при нормогликемични, заболели от затлъстяване юноши показва, че лечението с метформин води до по-голяма загуба на тегло от плацебо [22]. Освен това, глимепиридът също така има редица екстрапанкреатични, независими от инсулина, понижаващи глюкозата ефекти [6, 7, 20], както и подобрено периферно усвояване на глюкоза и намалено производство на ендогенна глюкоза са наблюдавани след лечение с глимепирид [10]. Следователно тези щадящи инсулина ефекти на глимепирид могат да обяснят неутралността на теглото или загубата на тегло, свързани с употребата му. Интересното е, че метаболитите както на глимепирид, така и на глибенкламид имат хипогликемична активност [23, 24], така че е малко вероятно разликите в активността на метаболитите да обяснят различните ефекти върху изменението на теглото, отчетени тук.

Страхът от пристрастни резултати често се свързва с наблюдателни проучвания. Последните данни обаче показват, че наблюдателните ретроспективни проучвания могат да дадат валидни резултати, които не надценяват ефекта от лечението. При оценка на 53 наблюдателни проучвания и 83 рандомизирани, контролирани проучвания от 19 сравнения на лечението, само два от 19 анализа показват, че комбинираната величина на ефекта в наблюдателните проучвания е извън 95% доверителните граници на рандомизираните, контролирани проучвания [13 ]. По същия начин, друго проучване показва ясно сходство между резултатите от общите наблюдателни проучвания и рандомизирани, контролирани проучвания при анализ на 99 проучвания, разследващи пет клинични теми [14]. Резултатите от нашето проучване отразяват плътно констатациите от предишни проспективни проучвания, изследващи ефикасността на SU, което показва, че ретролективният дизайн на проучването позволява надеждно изследване на дългосрочната терапевтична стойност на лекарствата в рутинна клинична обстановка.

В заключение, това проучване отново демонстрира валидността на дизайна на ретролективното проучване и предоставя допълнителни доказателства за терапевтичната стойност на глимепирид в клиничната практика. При настоящите условия на лечение на диабет тип 2 в Германия първоначалното лечение на заболяването с глимепирид е свързано с по-голямо намаляване на телесното тегло и ИТМ в сравнение с лечението с глибенкламид, като същевременно осигурява еквивалентен гликемичен контрол.