Валидиране на варианти BARD1. (A) Валидиране на мутация p.Q564X BARD1 при произволно избрани носители и неносители с теста ART-PCR на тетра-праймера [BC: пациенти с рак на гърдата; C: контроли; М: маркер, GeneRuler 100 bp Plus ДНК стълба (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)] и (B) с последователност на Sanger. (C) Валидиране на варианти p.R658C и p.R659R BARD1 в произволно избрани носители и неносители със секвенция на Sanger. За подробности вижте раздела Материали и методи.

bard1

Резюме

14 000 неселектирани пациенти с БК и

5900 контроли от полско и беларуско население. За сравнение, два варианта на BARD1 с неизвестно значение също са генотипизирани. Открихме най-голям брой варианти на BARD1 в случаите на BC във всяко отделно BARD1-специфично проучване, включително 38 мутации p.Q564X. P.Q564X е свързан с умерено повишен риск от BC (OR = 2.30, p = 0.04). Очакваният риск е бил дори по-висок за тройно отрицателен BC и двустранен BC. Както се очаква, двата тествани варианта с неизвестна значимост не показват значими връзки с риска от BC. Нашето проучване предоставя съществени доказателства за връзката на вредната мутация BARD1 с BC като алел с нисък/умерен риск. Показано е, че p.Q564X е централна европейска рецидивираща мутация с потенциално значение за бъдещи генетични тестове.

1. Въведение

80 kb на дългото рамо на хромозома 2 (2q34-35) и съдържа 11 екзона. Генът кодира протеин от 777 аминокиселини, който съдържа един N-краен RING-пръстен домен, два С-терминални тандем BRCT домейни (хомологични на съответстващи домейни в BRCA1) и три домена за повторение на Ankyrin (ANK). BARD1 може да действа като туморен супресор в BRCA1-зависимите пътища, което е свързано със специфично образуване на BRCA1/BARD1 хетеродимер чрез N-терминални RING-пръстови домейни. Хетеродимерът BRCA1/BARD1 демонстрира активност на убиквитин лигаза, която функционира в пътищата за реакция на увреждане на ДНК, регулиране на клетъчния цикъл и структурна модулация на хроматин и хормонална сигнализация (за преглед вижте [17,18]). Тъй като BARD1 може да взаимодейства с други молекули, замесени в целостта на генома, също са предложени BRCA1-независими туморни супресорни функции за BARD1. Примерите включват взаимодействие между BARD1 и p53, което стабилизира p53, улеснява p53 фосфорилирането и индуцира p53 апоптотична активност в отговор на увреждане на ДНК [19,20].

14 000 пр. Н. Е. Пациенти и

5900 контролни проби. Освен това, в полската група, ние също анализирахме два редки варианта BARD1 с неизвестно значение (също повтарящи се в полската популация), вариант на миссен c.1972C> T (p.R658C) и синонимен вариант c.1977A> G (p .R659R). Анализът показа, че окончателно пагубната мутация BARD1 е свързана с нисък/умерен риск от BC (OR

2) и че рискът се увеличава допълнително при групата пациенти с риск за наследствен BC (OR

3), включително TNBC, двустранен BC, ранна диагностика на BC и фамилен BC/OC.