Катедра по медицина, Секция по гастроентерология, болница St. Olavs, Университетска болница Трондхайм, N ‑ 7006 Трондхайм, Норвегия

Автор за кореспонденция: Gunnar Qvigstad, Медицински отдел, болница St. Olavs, Университетска болница Трондхайм, N ‑ 7006 Трондхайм, Норвегия (факс +47 73867546, имейл [email protected]). Потърсете още статии от това автор

Катедра по медицина, Секция по гастроентерология, болница St. Olavs, Университетска болница Трондхайм, N ‑ 7006 Трондхайм, Норвегия

Катедра по медицина, Секция по гастроентерология, болница St. Olavs, Университетска болница Трондхайм, N ‑ 7006 Трондхайм, Норвегия

Автор за кореспонденция: Gunnar Qvigstad, Медицински отдел, болница St. Olavs, Университетска болница Трондхайм, N ‑ 7006 Трондхайм, Норвегия (факс +47 73867546, имейл [email protected]). Потърсете още статии от това автор

Катедра по медицина, Секция по гастроентерология, болница St. Olavs, Университетска болница Трондхайм, N ‑ 7006 Трондхайм, Норвегия

Резюме

Резюме: Лекарствата, инхибиращи секрецията на стомашна киселина, се използват широко поради голямото разпространение на свързаните с киселината нарушения. От клиничния опит обаче изглежда, че рецидивът на симптомите е често срещан след оттеглянето на тези лекарства. Експериментални, както и клинични проучвания показват повишена секреция на киселина след период на лечение или с антагонисти на хистамин 2 рецептора, или с инхибитори на протонната помпа. Възвратната хиперсекреция вероятно ще отразява следната последователност от събития: Дългосрочното инхибиране на киселинното отделяне се придружава от повишени серумни нива на гастрин, което води до ентерохромафиноподобни клетъчни активиране и пролиферация, в резултат на което увеличените количества хистамин се мобилизират от тези клетки за стимулиране теменните клетки. Клиничните последици от ребаунд хиперсекрецията не са уредени.

Регулиране на секрецията на стомашна киселина

Клетките ECL първоначално са открити като основна съхраняваща хистамин клетка в стомашната лигавица на плъховете (Håkanson & Owman 1967). По-късно беше потвърдено, че тези клетки съдържат хистамин в повечето изследвани видове, включително човека (Håkanson и др. 1986b; Håkanson & Sundler 1987). Клетката ECL има важна функция в регулирането на секрецията на стомашна киселина (Waldum и др. 1991b) и работи под контрола на гастрин (фиг. 1), който стимулира както функцията, така и пролиферацията на тази клетка (Håkanson и др. 1994). Клетката ECL съдържа също общия невроендокринен маркер хромогранин А (CgA), а серумната концентрация на пептида панкреастатин, получен от CgA, корелира с масата на клетките ECL при плъхове (Håkanson и др. 1995). По този начин пептидите, получени от CgA в серума, могат да осигурят надежден тест за наблюдение на ECL клетъчна хиперплазия (Håkanson и др. 1995; Валдум и др. 1996; Сандулеану и др. 2001).

Способността да произвеждат киселина в гръбначните животни е запазена по време на филогенезата, по възможност като защита срещу погълнати микроорганизми (Koelz 1992). Ето защо не е изненадващо, че стомахът притежава ефективни регулаторни механизми за поддържане на стомашната киселинност. В стомашния лумен рН обикновено е под 4. Бактерицидният ефект на стомашния сок, както и протеолитичната активност на пепсина са нарушени над това рН. Гастринът стимулира секрецията на киселина, а инхибирането на отделянето на гастрин с обратна киселина води до намалени нива на циркулиращ гастрин. Повишеното стомашно рН (напр. При лечение с антисекретари) води до хипергастринемия. В допълнение към ефекта си върху киселинната секреция, гастринът е основният физиологичен регулатор на растежа в оксинтичната лигавица. Поради това трайната хипергастринемия води до хиперплазия на оксинтичната лигавица, особено на ECL клетката (Håkanson и др. 1986а; Ларсон и др. 1986; Bakke и др. 2000; Пегини и др. 2002).

Отскочена хиперсекреция

Въвеждането на антагонисти на Н2 рецептора бележи нова ера в лечението на свързани с киселината разстройства. Въпреки това бяха повдигнати въпроси относно възможната хиперсекреция на възстановена киселина след лечение, тъй като пациентите съобщават за бърз рецидив на симптомите след оттегляне на лекарствата. Първоначалните проучвания не показаха никакъв ефект на отскок (Bodemar & Walan 1978; Forrest и др. 1979), но по-късно беше установено, че следпрандиалната и нощната секреция на киселина, както и дневната стомашна киселинност са се увеличили 24–64 часа след спиране на лечението (Frislid и др. 1986; Фулартън и др. 1989; Nwokolo и др. 1991). Този ефект на отскок не се ограничава до антагонисти на Н2 рецептора, тъй като проучванията при плъхове показват повишен секреторен капацитет една седмица след края на дългосрочното лечение с омепразол (Larsson и др. 1988). Възвратната хиперсекреция продължи 70 дни след 3-месечен период на лечение с омепразол (Larsson и др. 1988). Първите проучвания при хора не са показали никаква ребаунд хиперсекреция след прекратяване на терапията (Prewett и др. 1991). Можем обаче да покажем значително увеличение на секреторния капацитет 14 дни след 3-месечен период на лечение с омепразол (Waldum и др. 1996), и това по-късно беше потвърдено през H. pylori‐Отрицателни пациенти от Gillen и др. (1999). По този начин се забелязва отскочена хиперсекреция на киселина след инхибиране на киселината с антагонисти на Н2 рецептора или инхибитори на протонната помпа.

В продължение на много години механизмите, които стоят зад хиперсекрецията на рибаунд бяха неясни и бяха обсъдени няколко възможности. По време на лечението с H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа, серумните нива на гастрин се повишават в отговор на повишаването на интрагастралното рН. След спиране на лечението нивата на гастрин незабавно се нормализират (Fullarton и др. 1989; Nwokolo и др. 1991; Гилен и др. 1999), така че повторната хиперсекреция не може да бъде резултат от продължителна хипергастринемия след отнемане на лекарството. Компенсаторно повишената чувствителност или активността на вегетативната нервна система (блуждаещ нерв) е теоретично възможен механизъм зад отскачащата хиперсекреция. Наскоро бе доказано, че мускариновият-3 рецептор има важни функции както за киселинната секреция, така и за растежа на оксинтичната лигавица (Aihara и др. 2003). Въпреки това, за разлика от компенсаторното увеличение на серумния гастрин, доколкото знаем, вагусният нерв няма механизми, чрез които да противодейства на намаляването на стомашната киселинност.

Поради трофичния ефект на гастрина, след дългосрочно дълбоко инхибиране на стомашната киселина се наблюдава увеличена дебелина на лигавицата с увеличена теменна клетъчна маса (Larsson и др. 1988). Това може да бъде един от възможните механизми, обясняващи високата продукция на киселина след лечение с наркотици. Но ребаунд хиперсекреция беше отбелязана още след няколко дни блокада на Н2 рецептора, което изключва увеличената маса на теменните клетки като възможен механизъм. Освен това, хиперсекрецията продължи само няколко дни (Frislid и др. 1986; Фулартън и др. 1989; Nwokolo и др. 1991; Ел ‐ Омар и др. 1996), докато париеталните клетки имат скорост на оборот от няколко месеца (Li & Helander 1995). Инхибиторите на протонната помпа произвеждат по-голямо и по-дълготрайно киселинно инхибиране, отколкото антагонистите на Н2 рецепторите, което води до по-високи серумни нива на гастрин и по-дебела оксинтична лигавица. Увеличението на масата на париеталните клетки паралелно на общата хиперплазия на оксинтичната лигавица след дългосрочна хипергастринемия (Håkanson и др. 1986а; Ларсон и др. 1988; Bakke и др. 2000) и може да обясни увеличения секреторен капацитет.

ребаунд

ECL клетъчни отговори по време на гастринова стимулация. Променено след Håkanson и др. (1994) .

Толерантност

Поради неконкурентното свързване на инхибиторите на протонната помпа с Н +, К + -АТФазата и блокирането на последния етап в процеса на секреция на киселина, повишената концентрация на хистамин в лигавицата няма влияние върху киселинния инхибиторен ефект на тези лекарства. Освен това, за разлика от Н2 рецепторните антагонисти, киселинната хиперсекреция при синдрома на Zollinger-Ellison се контролира адекватно от конвенционалните дози инхибитори на протонната помпа (Metz и др. 1992). По този начин толерантността към инхибиторите на протонната помпа не е демонстрирана.

Клинични последици

Досега само с две проучвания, разглеждащи клиничните последици от възстановената хиперсекреция, този въпрос очевидно не е уреден. Теоретично ребаунд хиперсекрецията ще затрудни спирането на лечението поради влошаване на симптомите след лечението, а неопределеното лечение може да бъде резултат за много пациенти със симптоми, свързани с киселини. Поради широкото използване на инхибитори на протонната помпа в световен мащаб, възстановената хиперсекреция може да има значително въздействие върху предписването на тези лекарства, както и да има значителни икономически последици. В много страни H2 блокерите и инхибиторите на протонната помпа също се предлагат като лекарства без рецепта, което допълнително добавя към този потенциален проблем. Следователно по-нататъшни клинични проучвания за възстановяване на хиперсекрецията са ясно оправдани.