Кореспонденция на: д-р Nandini D Chilkunda, катедра по молекулярно хранене, CSIR-Централен хранително-технологичен изследователски институт, Майсор 570 020, Индия. ni.ser.irtfc@inidnandc

време

Резюме

Основен съвет: Гликозаминогликаните/протеогликаните са важни полимерни молекули, които играят важна роля в клетъчната физиология. При патологични състояния като диабет те са подложени на ремоделиране, засягащо връзката им структура-функция. Тази прегледна статия се занимава с нейното ремоделиране в различни тъкани и тяхната модулация от хранителни фактори.

ВЪВЕДЕНИЕ

Захарният диабет, оттук нататък наричан диабет, е заболяване, характеризиращо се с продължителна хипергликемия. Според проучвания на Световната здравна организация, диабетът може да бъде една от водещите причини за смърт в световното население до 2030 г. [1]. Съобщава се, че приблизително 80% от смъртните случаи вследствие на диабет са настъпили в страни с ниски и средни доходи [2]. Диабетът може да възникне в резултат или на намалена секреция на инсулин от бета-клетки на панкреаса (диабет тип 1), или в резултат на инсулинова резистентност (диабет тип 2) [3]. И в двата случая е засегнато усвояването на глюкоза от клетките и тяхното изхвърляне. Инсулинът е необходим за съхранение на глюкоза като гликоген в черния дроб и скелетните мускули. Липсата на секреция на инсулин/инсулинова чувствителност, промяна на гликогенолизата и глюконеогенезата води до последващо повишаване на кръвната глюкоза [4].

Устойчивата хипергликемия в дългосрочен план води до проява на микро- и макро-съдови усложнения. Нефропатията, ретинопатията и невропатията са някои от сериозните вторични усложнения на диабета, за които е известно, че засягат съответно бъбреците, очите и нервите [5]. Както при микро-, така и при макро-съдовите усложнения се засягат компонентите на извънклетъчния матрикс (ECM). ECM се състои от протеогликани (PG) и гликопротеини. PG са сложни полимерни молекули, състоящи се от основни протеини, към които са прикрепени гликозаминогликановите (GAG) вериги. Те играят важна роля в различни аспекти на клетъчния растеж и поведение не само като действат като поддържаща структура, но и като депо за растежни фактори и други сигнални молекули. Промените в структурно-функционалната връзка на GAGs/PGs влияят върху тяхната биологична активност и влияят върху функционирането на органа и органните системи [6].

Контролът на нивата на кръвната захар ще има положително въздействие върху здравето на организма. Може да се управлява от лекарства, диета и упражнения с положителни резултати. Доказано е, че диетата играе жизненоважна роля в управлението на диабета. През последните години, с все по-голям акцент върху функционалните храни, много изследователски усилия са насочени към изясняване и дешифриране на нови биоактивни молекули от хранителни източници, които биха могли да бъдат използвани при приспособяването на функционални храни. Очаква се тези храни да повишат общото здравословно състояние, както и да отслабят болестното състояние чрез модулиране на различни процеси.

GAGS - СТРУКТУРА И БИОСИНТЕЗА

GAG са полимерни молекули, които присъстват във всички клетки. Има 4 класа GAG, известни до момента, а именно; хиалуронова киселина (HA), хондроитин сулфат/дерматан сулфат (CS/DS), хепаран сулфат/хепарин (HS/Hep) и кератан сулфат (KS). CS/DS и HS/Hep се синтезират върху основен протеин чрез свързващата област тетразахарид на ксилоза-галактоза-галактоза-глюкуронова киселина. Те съдържат повтарящи се дизахаридни единици уронова киселина и амино захар, които са по различен начин сулфатирани [7]. Дисахаридите на CS/DS са глюкуронова киселина/идуронова киселина и N-ацетил-D галактозамин, а дизахаридите на HS/Hep са глюкуронова киселина/идуронова киселина и N-ацетил-D глюкозамин. Композитната структура, състояща се от GAG с основни протеини, е известна като PG. Има няколко изключения: HA, който се състои от глюкуронова киселина и N-ацетил-D-глюкозамин не е прикрепен към основните протеини, а KS не съдържа уронова киселина, а вместо това съдържа галактоза. KS веригите са прикрепени към основните протеини чрез аспаргин (N-свързан) или серин/треонин (O-свързан) [8]. Всички класове GAGs с изключение на HA са по различен начин сулфатирани.

Биосинтезът на всички класове GAGs, с изключение на HA, се синтезира в ендоплазмен ретикулум и Golgi. HA, обаче се синтезира чрез трансмембранни хиалуронови синтази (HAS1, HAS2 и HAS3) [9]. Биосинтезата на GAG е енергоемък процес. Интересното е, че един от дизахаридите, N-ацетил-D-глюкозамин, се синтезира чрез биосинтетичен път на хексозамин, който е известен също като път на сензор за хранителни вещества [10].

GAG играят жизненоважна роля в различни аспекти на клетъчната физиология, което води до растеж и развитие на клетките [11]. Те могат да доведат до биологични дейности, като образуват свързващи домени върху растежните фактори и други протеини. GAG се подлагат на ремоделиране при различни патологични условия, което води до промени в тяхната структура и функция. В условията на диабет се наблюдават промени в структурата и функцията на GAG в различни тъкани.

ДИАБЕТНА НЕФРОПАТИЯ И ГАГИ

ЧЕРНЕНИ ГАГИ ПРИ ДИАБЕТ

Матричните PG в черния дроб се влияят от инсулин и мастни киселини. В проучване, проведено от Olsson et al [44], се наблюдава, че инсулинът и неестерифицираните мастни киселини модулират синтеза на PG в чернодробните клетки дотолкова, че промените в състава на PG да повлияят на свързването им с остатъчни B-VLDL частици, допринасящи за дислипидемия на инсулинова резистентност.

ЕФЕКТ НА ДИАБЕТ НА АОРТНИТЕ ГАГОВЕ

Сърдечно-съдовите заболявания са едно от основните усложнения на диабета. Артериалните стени са богати на PG и са замесени в патогенезата на атеросклерозата поради способността им да се свързват и улавят LDL. В проучване, проведено при маймуни с диабет, се наблюдава, че диабетът води до повишен клас на GAG на DS в артериите, което е положително корелирано с тъканния холестерол, стимулиращ атеросклерозата [45]. Три основни CS/DSPG, присъстващи в артериалната стена, са версикан, декорин и бигликан [46]. В ендотелните клетки на аортата високото състояние на глюкоза води до намалено ниво на перлекан, което показва ремоделиране на PG [47]. Изследвания върху BAEC предполагат, че намаленото включване на сулфат в HSPGs [48].

Факторите, влияещи върху синтеза и разграждането на PG в аортата в резултат на диабет, не са критично проучени. TGFβ е един от факторите, свързани с промените в синтеза на PG. Известно е, че се произвежда в хипергликемични условия и предизвиква промени в PGs, секретирани от съдови клетки на гладката мускулатура, увеличавайки склонността им да задържат и свързват липопротеини в съдовата стена [49].

ЕФЕКТ НА ДИАБЕТ НА ВРЪЗКИ НА ЕРИТРОЦИТ

Известно е, че диабетът засяга еритроцитите, като увеличава тяхното агрегатно свързване с ендотелните клетки и намалява деформацията [50]. Диабетът също е свързан с увеличаването на мембранните липиди и промените в нейната течливост. Докладите за GAG на еритроцитите са оскъдни. Експресия на HS се наблюдава при човешки еритроцити, заразени с маларийния паразит, което помага при образуването на розетката с незаразени еритроцити [51]. Освен това беше установено, че HS е медиатор за свързването на заразените с Plasmodium falciparum еритроцити към ендотелните клетки чрез DBL1α домейна на PfEMP [52]. Последните открития от нашата лаборатория разкриха наличието на CS/DS клас GAG в еритроцитите на експериментално индуцирани диабетични плъхове. Еритроцитите от диабетични плъхове имат повишени нива на CS/DS в сравнение с контролни плъхове, които не са диабетици, отговарящи на възрастта. Изглежда, че посредничат при свързването на еритроцитите с ECM [53]. Еритроцитите, изолирани от диабетични плъхове, както и хиперхолестеролемични, показват по-високо свързване с компонентите на ECM, отколкото тези, изолирани от диабетични плъхове [54]. По-нататъшната работа по синтеза и регулирането на GAG в еритроцитите трябва да може да хвърли светлина върху функцията на тези важни молекули.

ГАГИ В ДИАБЕТНА РЕТИНОПАТИЯ

ДИАБЕТ И ГИНИ ЗА КОЖА

Въпреки факта, че кожата е богата на GAG, не е извършена много работа за определяне на ефекта на диабета върху неговото ремоделиране. Кожата на индуцирани от STZ плъхове с диабет показва намалено съдържание на GAG в резултат на намалена биосинтеза на GAG [66]. По-рано беше съобщено, че намаляването на съдържанието на GAG в кожата на диабетични плъхове е резултат от намалено ниво на циркулиращ IGF-I, повишено плазмено съдържание на LMW-BP и повишена протеолитична активност на кожата [66].

РОЛЯ НА ДИЕТИЧНИТЕ ФАКТОРИ В МОДУЛИРАНЕТО НА GAG

Консумацията на GAG може да възникне и при консумация на храни от животински произход [75]. Не е извършена обаче много работа по отношение на метаболитните му ефекти в организма. Доказано е, че сместа от GAG, наречена сулодексид, съдържа протеинурия и подобрява маркерите на диабетната нефропатия в клинични проучвания [76]. Също така е забелязано, че пероралното приложение на хиалуронан с високо молекулно тегло контролира имунната система чрез Toll-подобен рецептор 4 в чревния епител [77].

БЪДЕЩИ ПЕРСПЕКТИВИ

Въпреки факта, че са постигнати бързи крачки по отношение на дешифрирането на значението на GAG за здравето и заболяванията на организма, трябва да се направи повече, особено по отношение на тяхната регулация при различни условия, както нормални, така и патологични. Също така, оценката на различни диетични молекули, които биха могли да повлияят на метаболизма на GAG, ще допринесе много в терапевтичните приложения и развитието на функционални храни.

Бележки под линия

Изявление за конфликт на интереси: Авторите декларират, че нямат конфликт на интерес, който да заявят по отношение на този документ.

Отворен достъп: Тази статия е статия с отворен достъп, избрана от вътрешен редактор и изцяло рецензирана от външни рецензенти. Той се разпространява в съответствие с лиценза Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), който позволява на другите да разпространяват, ремиксират, адаптират, надграждат тази работа с нетърговска цел и да лицензират техните производни произведения при различни условия, при условие че оригиналната творба е цитирана правилно и употребата е нетърговска. Вижте: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Рецензията започва: 9 октомври 2015 г.

Първо решение: 10 ноември 2015 г.

Статия в пресата: 4 януари 2016 г.

P- Рецензент: Gómez-Sáez J S- Редактор: Wang JL L- Редактор: A E- Редактор: Jiao XK