1 Катедра по ергономия и физиология на упражненията, Факултет по здравни науки, Медицински колеж на Ягелонския университет, Краков, Полша

алкална

2 Катедра по физиология, Медицински факултет, Медицински колеж на Ягелонския университет, Краков, Полша

3 Клиника по гастроентерология и хепатология, Университетска болница, Медицински колеж на Ягелонския университет, Краков, Полша

Резюме

1. Въведение

2. Механизми на действие на IAP

Тези ефекти на LPS се медиират главно от липидната А част на LPS, която позволява свързването му с подобния на тол рецептор 4 (TLR4) и активира два различни пътя, а именно миелоидният диференциращ фактор 88- (MyD88-) зависим и MyD88- независим път. Инициирането на MyD88-зависим път може да доведе до активиране на ядрения фактор-κB (NF-κБ) и освобождаване на няколко проинфламаторни цитокини [15].


3. IAP и чревната микробиота

Стомашно-чревният тракт съдържа огромен брой микроорганизми, известни общо като чревна микробиота. Чревната микробиота играе важна роля за поддържането на човешкото здраве и дисбиозата, определени като патологичен дисбаланс в чревната микробиота. Промяната в чревната микробиота е замесена в патогенезата на различни заболявания, включително възпалително заболяване на червата (IBD), диария, свързана с антибиотици (AAD), Clostridium difficile-свързано заболяване (CDAD), метаболитен синдром, затлъстяване и рак [30, 31].

4. Диета и IAP

5. IAP и възпалителни хронични заболявания

Намалената експресия на IAP е свързана с много хронични възпалителни заболявания като възпалително заболяване на червата (IBD), цьолиакия, метаболитен синдром и затлъстяване.

5.1. IBD

Освен това пациентите с UC или CD са демонстрирали ниска IAP активност в сравнение с нормалните здрави контроли [19, 53]. Следователно, нарушението на чревния защитен механизъм, наблюдавано при пациенти с IBD, се дължи на долния чревен синтез и активността на ендогенния IAP, но патомеханизмът на това разстройство по отношение на дефицита на IAP не е напълно проучен [19].

5.1.1. Изследвания върху животни

Няколко проучвания са изследвали ролята на IAP при експериментален колит (Таблица 1). При IAP-нокаутиращи (IAP-KO) мишки с индуцирана от исхемия дисфункция на чревната бариера се наблюдава повишено чревно възпаление, вероятно поради насърчаване на бактериалната транслокация през чревната бариера при тези животни в сравнение с мишки от див тип [21]. В друго проучване Martínez-Moya et al. [6] показват, че интраректалното приложение на IAP предотвратява бактериалната транслокация при различни модели колит. Освен това, въпреки че IAP-KO мишките не проявяват спонтанен колит, е доказано, че те са по-податливи на експериментален колит [54]. Туин и сътр. [19] изследва ефикасността на перорално прилагани киселинно устойчиви IAP таблетки върху декстран натриев сулфат (DSS-), предизвикан от експериментален колит при плъхове. Те разкриха значително намаляване на DSS-индуцираното възпаление с IAP терапия [19].

Подобно наблюдение беше направено в миши модел на DSS-индуциран колит от друга група изследователи [25]. Те откриха, че загубата на телесно тегло е значително по-малка при лекувани с IAP мишки и придружена с намалено увреждане на дебелото черво, което се проявява в тяхното изследване чрез хистологичен индекс на активност на заболяването, например загуба на крипта и бокалови клетки, чревен оток и по-малко тежка инфилтрация на неутрофили в чревната стена [25].

Ramasamy et al. [26] оценява потенциалната терапевтична роля за перорално прилагана IAP в два независими миши модела на хроничен колит, а именно DSS-индуциран миши колит при мишки от див тип и IAP-нокаутиращи мишки и засегнатите от облъчване мишки с дефицит при Wiskott- Колит на Aldrich Syndrome Protein (WASP). Те установиха, че IAP с орално приложение значително отслабва възпалението както при IAP-нокаут, така и при див тип мишки при този модел на хроничен колит [26]. Lee et al. [27] са използвали индуцирания от пироксикам модел IL-10 с нокаут и са наблюдавали значителното намаляване на тежестта на експерименталния колит след перорално приложение на IAP. Тези резултати категорично предполагат, че по-ниската активност на ендогенната IAP е свързана с повишена тежест на чревно увреждане при експериментален колит и този вреден ефект се обръща чрез добавяне с екзогенно прилаган IAP.

5.1.2. Човешки изследвания

В проучването при хора [29], прилагането на IAP ежедневно в продължение на 7-дневен курс на пациенти с UC е свързано с краткосрочно подобрение на резултатите от активността на заболяването и клинични благоприятни ефекти са наблюдавани в рамките на 21 дни и свързани с намаляване на С-реактивен протеин и калпротектин в изпражненията. Интересно е, че лечението с екзогенен IAP се понася добре без признаци на токсичност при тези пациенти [29], както е показано в таблица 2.

Хипертрофираната мезентериална мастна тъкан може да бъде основен фактор за повишеното циркулиране на възпалителни цитокини при IBD и несъмнено да играе роля в патогенезата и активността на това заболяване [55–58]. Поради образуването на така наречените „пълзящи мазнини“, това увеличаване на възпалителните цитокини може поне отчасти да бъде причинено от LPS [57, 59, 60], но се смята, че IAP администрацията намалява този процес. Освен това, хроничното упражнение може също да допринесе за подобряване на провъзпалителните цитокини чрез стимулиране на секрецията на вазодилататорни миокини от активни мускулни единици, фактори, за които е доказано, че оказват влияние върху кръстосаните взаимодействия между мускулите и мазнините [61–63].

В отличен преглед Lallès [10] предложи възможни противоположни ефекти на две AP изоформи при IBD. Въз основа на клинични проучвания [19, 28, 29] и експерименти с животни [6, 19, 25, 26, 74, 75], Lallès [10] наблюдава, че IAP е намален, но TNAP е регулиран в IBD. Изглежда, че повишеният TNAP произхожда както от епителните клетки на дебелото черво, така и от неутрофилите. Lallès [10] предполага, че повишеното регулиране на TNAP при дебелото черво при възпалителни състояния може да представлява защитна чревна адаптация срещу оксидативен стрес и прогресия на възпалението.

5.2. Други хронични заболявания

Ролята на IAP дефицита в патогенезата на метаболитния синдром е особено добре проучена. Метаболитният синдром е група от състояния: централно затлъстяване, повишено кръвно налягане, повишена инсулинова резистентност, дислипидемия и затлъстяване на черния дроб. Метаболитният синдром води до диабет тип 2, атеросклероза и неалкохолно мастно чернодробно заболяване [76, 77]. Предишни проучвания разкриват, че диетата с високо съдържание на мазнини (HFD) модулира чревната микробиота и увеличава плазмената концентрация на LPS и предизвиква наддаване на телесно тегло и диабет [78, 79]. Освен това се предполага, че ендотоксемията играе решаваща роля в патогенезата на метаболитния синдром [78, 79].

Съществена роля на LPS беше потвърдена от наблюдението, че мишките, които нямат TLR4, рецепторът за LPS, са устойчиви на HFD-индуцирано възпаление, затлъстяване и инсулинова резистентност [80]. Мишките, които са получили дефицит на IAP, показват повишена чревна пропускливост и високи нива на LPS, затлъстяване, повишена кръвна глюкоза и инсулинова резистентност [34]. Комбинираната диета с високо съдържание на мазнини и IAP предотвратява напълно развитието на метаболитен синдром [34]. В друго проучване антибиотичното лечение в началото на живота направи мишките по-податливи на метаболитен синдром в зряла възраст, но едновременното прилагане на IAP с антибиотик предотврати напълно тази чувствителност към метаболитен синдром [81].

Целостта на чревната бариера е нарушена при цьолиакия. Това се споменава за намаляване на експресията и активността на IAP при педиатрични пациенти с целиакия [81]. Освен това, това чревно увреждане е особено изразено при тежки случаи на заболяването [82]. Експресията на IAP се нормализира при деца на диета без глутен. Същата група също установи нашите повишени нива на иРНК и протеини на TLR4 в лигавицата на дванадесетопръстника на новодиагностицирани целиакични педиатрични пациенти [83]. Те предполагат, че неконтролираното активиране на TLR4 от LPS може да предизвика загуба на лигавичната функция поради индукция на провоспалителна каскада [82].

Предполага се потенциална защитна роля на IAP в редица други заболявания и експериментални животински модели, превеждащи основните изследвания в клиничните условия. Екзогенната IAP също има благоприятни ефекти в експерименталния модел на некротизиращ ентероколит (NEC) и се предлага като ценно допълнително лечение при NEC [18]. Ebrahimi et al. [84] демонстрират, че перитонеалното напояване с IAP силно подобрява преживяемостта при миши модел на перитонит. В скорошна статия, Wang et al. [85] са показали терапевтичен ефект на екзогенен IAP в миши модел на перитонит, както се проявява чрез инхибиране на чревната пропускливост и бактериална транслокация. Екзогенната IAP също има защитно действие при мишки с диария, свързана с антибиотици [86]. Освен това значителният спад в активността на IAP е документиран при биопсии на дванадесетопръстника, взети от пациенти с муковисцидоза (CF) [87, 88]. Също така при модел на мишка с CF са наблюдавани намалените нива на IAP и повишената чревна пропускливост [89].

6. IAP и септичен шок

Сепсисът е основна причина за остро бъбречно увреждане (АКИ) в интензивното отделение [90], което е свързано с висока смъртност и повишен риск от развитие на хронична бъбречна недостатъчност при оцелелите. Две двойно-слепи, рандомизирани, плацебо контролирани фаза II клинични проучвания са показали благоприятни бъбречни ефекти от приложението на IAP от говеда при критично болни пациенти със септично свързан AKI [91, 92]. Тези защитни ефекти на IAP се дължат на дефосфорилирането на LPS и повишаването на извънклетъчния АТФ [93, 94]. Прилагането на материал от добитък при хора е ограничен и представлява много недостатъци. Следователно, наскоро е разработен човешки рекомбинантен AP (recAP) [95] и неговите защитни ефекти са потвърдени в проучвания in vitro и in vivo при модел на плъхове на LPS-индуциран AKI [96]. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза I със здрави доброволци е проучена фармакокинетиката, безопасността и поносимостта на recAP и тези резултати не успяват да повдигнат опасения за безопасността [97].

7. Заключение

Установена е ролята на IAP като ключов регулатор на възпалението, инфекцията и чревната микробиота, главно чрез дефосфорилиране на LPS. Намалената активност на IAP може да увеличи риска от заболяване чрез промени в микробиома, повишено чревно възпаление и чревна пропускливост. В светлината на натрупаните доказателства, представени в този преглед и факта, че човешката рекомбинантна форма на IAP (recAP) е разработена и тази рекомбинантна форма на IAP е безопасно прилагана при хора без никакви неблагоприятни ефекти, заключаваме, че IAP може да представлява потенциал терапевтично средство за подобряване на резултатите от възпалителни заболявания, причинени от дисфункция на чревната бариера като IBD. Откриването на рекомбинантна форма на IAP поражда надежда, че клиничните проучвания в бъдеще могат да хвърлят повече светлина върху интригуващата възможност на терапевтична стратегия относно ефикасността на този ензим при лечение на човешки заболявания, особено за предотвратяване на дисбиоза и чревни и системни възпаления, често свързани с нарушения на долния стомашно-чревен тракт като IBD, IBS и Clostridium difficile инфекция.

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Благодарности

Тази статия е подкрепена от гранта за научни изследвания (UMO-2015/19/B/NZ4/03130), финансиран от Националния научен център в Полша.

Препратки