Ролята на витамин К в калцирането на меките тъкани 1

Резюме

Въведение

При гръбначните животни всички извънклетъчни телесни течности са пренаситени по отношение на калция и фосфата, което води до тенденция към спонтанно утаяване на калциев фосфат, което често се изразява като неорганичен фосфатен продукт калций × (1). Следователно мощните инхибитори на утаяването и кристализацията на калциевата сол са от съществено значение за оцеляването и следователно в циркулацията се откриват широк спектър от инхибитори с ниско и високо молекулно тегло. Инхибиторите с ниско молекулно тегло включват пирофосфат и цитрат, докато най-мощните инхибитори са малки и средни протеини.

Текущо състояние на знанието

Състояние и недостатъчност на витамин К

Модели на животни.

OC е първият открит протеин Gla, който не участва в коагулацията на кръвта, а също и първият протеин Gla, за който е установено, че се синтезира извън черния дроб (6-8). Забележително е, че молекулярната роля на OC остава неясна за> 30 години. Експериментите in vitro с пречистен OC показаха, че той е силен инхибитор на утаяването на калциева сол от пренаситени разтвори (9). Животни с дефицит на OC показват увеличен размер на костите и високо съдържание на минерали в костите (3). Следователно, OC е описан като отрицателен регулатор на растежа на костите. Едва след като беше изложена хипотезата за минерализация чрез изключване на инхибиторите, стана ясно как OC може да допринесе за контролираното отлагане на хидроксиапатит в костите (5).

За разлика от OC, фенотипът на MGP-дефицитни мишки веднага показа функцията на MGP (4). MGP -/- животните са по-малки от своите хетерозиготни котила, в резултат на калцификация на епифизата, която блокира надлъжния растеж. Освен това всички големи артерии бързо се калцират, което води до смърт на 6-8 седмици след раждането. Специфичната за тъканите експресия на MGP в съдовите гладкомускулни клетки напълно предотвратява артериалното калциране; чернодробната експресия на MGP е довела до високи нива на циркулиращ MGP, но не и до предотвратяване на калцификация на артериите (10). Тези данни ясно показаха, че MGP е локален инхибитор на калцификацията и по този начин допълва системното действие на фетуин-А.

Ефектите от дефицита на MGP могат да бъдат имитирани чрез хранене на гризачи с диета, съдържаща смес от варфарин и филохинон. Моделът варфарин + филохинон се основава на преференциалното разпределение на филохинон в черния дроб. Чрез комбиниране на висока доза варфарин с относително ниска доза филохинон, чернодробният синтез на факторите на кръвосъсирването може да се поддържа на ниво, което предотвратява кървенето, и тежък дефицит на витамин К ще бъде предизвикан във всички екстрахепатални тъкани. Фенотипът на този модел е сравним с този на мишка с дефицит на MGP, показваща калцификация на епифизата и тежки артериални калцификации. Първоначално докладваният модел изискваше ежедневни инжекции с филохинон (11, 12), но в нашата лаборатория беше разработен режим, при който в диетата могат да се дават както варфарин, така и филохинон (13). Калцификатите (визуализирани в черно с оцветяване на фон Коса) в мишка на диетата варфарин + филохинон са показани в Фигура 1 . До артериалните калцификации са открити тежки калцификации в други тъкани, като черния дроб, бъбреците и сърцето.

Калцификация, индуцирана от режима варфарин + филохинон. Калцификати (визуализирани чрез оцветяване на фон Коса), индуцирани чрез хранене на DBA2 миши варфарин (3 mg/g) и филохинон (1,5 mg/g) в продължение на 6 седмици. А, черен дроб; В, бъбрек; С, сърце; D, аорта. Стрелките показват области на калциране. TA, tunica adventitia; EC, ендокард; Н, хепатоцити; G, гломерул; L, лумен; MC, миокард; Т, тубулус; TM, туника медия. (C. Vermeer et al., VitaK, Университет в Маастрихт, Холандия, непубликувани резултати).

Човешки еквиваленти на животински модели.

Дефицитът на MGP при хората е известен като синдром на Keutel, рядко автозомно-рецесивно заболяване, което е описано за първи път през 1971 г. (14). Засегнатите пациенти показват тежки калцификации на хрущяла, брахителефалангизъм, стеноза на периферна белодробна артерия, загуба на слуха и аномалии на лицето (т.е. хипоплазия на средната повърхност и депресиран носен мост). Синдромът на Keutel е свързан с мутации в гена, кодиращ MGP, което води до отсъствие или нефункционални форми на MGP (15, 16). Поразителна разлика с животните с дефицит на MGP е, че ефектите върху съдовата система са по-малко забележими и обяснението може да бъде, че GRP формира резервна система за MGP при хора, а не при мишки. GRP е открит в хрущяла на есетрите (17), но се среща и при бозайници, включително хора (18). Функцията му все още не е установена недвусмислено, но изглежда е свързана и с инхибиране на калцификацията (19).

Теория на триажа.

Преференциалното разпределение на филохинон в черния дроб е в съответствие с теорията за триажа, предложена от McCann и Ames (25). Природата гарантира, че при неоптимално снабдяване витамините и минералите се използват предимно за функции, необходими за краткосрочно оцеляване. Тъй като карбоксилирането на най-важните Gla протеини е локализирано в черния дроб и това на по-малко важните Gla протеини в екстрахепаталните тъкани, се е развила транспортна система, осигуряваща преференциално насочване към черния дроб, за да се запази коагулацията, когато хранителният витамин К е недостатъчен. Само при чернодробна достатъчност на витамин К, особено дълговерижните менахинони, се транспортират до екстрахепаталните тъкани. Ето защо първите признаци на недостатъчност на витамин К се разглеждат като непълно карбоксилиране на екстрахепатални Gla протеини. Маккан и Еймс заключават, че дългосрочната недостатъчност на микроелементите е рисков фактор за развитието на голямо разнообразие от свързани с възрастта заболявания, като остеопороза, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и рак.

Екстрахепаталните Gla протеини OC и MGP, за които са разработени специфични за конформацията тестове, показват значително подкарбоксилиране при пациенти, които не приемат добавки с витамин К. Наскоро беше описан специфичен за конформацията тест за некарбоксилиран GRP, показващ, че този протеин се среща частично и в некарбоксилирана форма (M. Herfs, E. Smit, C. Viegas, S. Simes, C. Vermeer, VitaK, Maastricht University, Холандия, непубликувани резултати). Понастоящем няма пример за екстрахепатален Gla протеин, за който е доказано, че е напълно карбоксилиран при здрави субекти без добавки. Заключваме, че западната диета съдържа недостатъчно витамин К, за да установи нуждите на екстрахепаталните тъкани, като костите и съдовата стена.

MGP, статус на витамин К и калцификация

MGP съществува като различни отделни видове според състоянието му на фосфорилиране и/или карбоксилиране, включително фосфорилиран карбоксилиран MGP (cGMP), фосфорилиран ucMGP (p-ucMGP), десфосфо-карбоксилиран матричен Gla протеин (dp-cMGP) и десфосфорикс матрица Gla протеин (dp-ucMGP). За съжаление понастоящем няма налични тестове за измерване на всеки отделен циркулиращ вид MGP или дори на общия пулс на циркулиращ MGP. Преглед на публикувани статии, в които циркулиращите MGP видове - dp-ucMGP, dp-cMGP, общ некарбоксилиран матричен Gla протеин (t-ucMGP), са използвани за изследване на тяхната потенциална диагностична полезност е дадено по-долу (вижте също ТАБЛИЦИ 1 И2 2).

маса 1.

Преглед на асоциациите между циркулиращ MGP (dp-ucMGP, dp-cMGP, t-ucMGP) и калцификация 1

Таблица 2.

Преглед на връзките между циркулиращия MGP (dp-ucMGP, dp-cMGP, t-ucMGP) и смъртността 1

dp-ucMGP.

dp-cMGP.

Теоретично този маркер формира огледалния образ на dp-ucMGP и са публикувани 2 проучвания, изследващи връзката с оцеляването. Ueland и сътр. (27) установиха, че пациентите с AS с над средните нива на dp-cMGP имат по-висока некоригирана смъртност, но в многовариантния модел значението на тези асоциации е загубено. Schlieper et al. (29) изследва кохорта от 188 пациенти на хемодиализа (HD) и установи обратна връзка между dp-cMGP и сърдечно-съдовата (HR> 2) и общата смъртност (коригирана HR> 2). Циркулиращите dp-cMGP нива са с 12% по-ниски в HD патентите с по-обширни калцификации (общ калцификационен резултат 7-15) в сравнение с HD пациенти с по-малко калцификации (общ калцификационен резултат 0–6). Когато тълкуваме тези данни, трябва да се разбере, че dp-cMGP анализът е достъпен едва наскоро и е използван само в ограничен мащаб; също така чувствителността му е по-малка от тази на dp-ucMGP анализа.

t-ucMGP.

2 Използвани съкращения: AS, аортна стеноза; САС, калцификация на коронарните артерии; cGMP, карбоксилиран матричен Gla протеин; ХБН, хронично бъбречно заболяване; ССЗ, сърдечно-съдови заболявания; dp-cMGP, десфосфо-карбоксилиран матричен Gla протеин; dp-ucMGP, десфосфо-некарбоксилиран матричен Gla протеин; GRP, протеин, богат на Gla; HD, хемодиализа; СН, сърдечна недостатъчност; MGP, матричен Gla протеин; МК-7, менахинон-7; OC, остеокалцин; t-ucMGP, общ некарбоксилиран матричен Gla протеин; ucMGP, некарбоксилиран матричен Gla протеин; VKA, антагонист на витамин К.

• Какво означава писмото след витамина означава здравословно хранене SF Gate
• Какво прави витамин В
• Защо Рут Бадер Гинзбърг е моят модел за роля на ALS - ALS News Today
• Защо Хейли Лу Ричардсън почти се обърна; Пет крака на разстояние; Роля на Холивуд Репортер
• Какво се случва, когато имате алергия към витамин В12