, Д-р, Оксфордски университет; Сътрудник, колеж Грийн-Темпълтън

  • 3D модели (0)
  • Аудио (0)
  • Калкулатори (0)
  • Изображения (4)
  • Лабораторен тест (1)
  • Странични ленти (0)
  • Маси (1)
  • Видеоклипове (0)

метаболитни

Етиология

Хиперфункцията на кората на надбъбречната жлеза може да бъде зависима от адренокортикотропния хормон (ACTH) или ACTH.

ACTH-зависима хиперфункция може да е резултат от

Хиперсекреция на ACTH от хипофизната жлеза (болест на Кушинг)

Секреция на ACTH от нехипофизен тумор, като дребноклетъчен карцином на белия дроб или карциноиден тумор (ектопичен ACTH синдром)

Прилагане на екзогенен ACTH

Независима от ACTH хиперфункция обикновено е резултат от

Терапевтично приложение на кортикостероиди

Надбъбречни аденоми или карциноми

Редките причини за ACTH-независима хиперфункция включват първична пигментирана нодуларна надбъбречна дисплазия (обикновено при юноши) и двустранна макронодуларна хиперплазия (при по-възрастни пациенти).

Докато терминът синдром на Кушинг обозначава клиничната картина, произтичаща от излишък на кортизол по каквато и да е причина, болестта на Кушинг се отнася до хиперфункция на надбъбречната кора от излишък на АСТН на хипофизата. Пациентите с болест на Кушинг обикновено имат малък аденом на хипофизната жлеза.

Симптоми и признаци

Клиничните прояви на синдрома на Кушинг включват

Лунно лице с плеторен вид

Трунно затлъстяване с изявени надклавикуларни и гръбни мастни накладки на шийката на матката (биволска гърбица)

Обикновено много тънки дистални крайници и пръсти

Тази снимка показва характерна лунна фация при пациент със синдром на Кушинг.

Този пациент със синдром на Кушинг има характерна биволска гърбица и червени стрии.

На корема на този пациент със синдром на Кушинг се виждат лилави линейни стрии (стрии).

При този пациент със синдром на Кушинг показаните резултати включват закръгляване на лицето, изобилие от бузи, надключична мастна тъкан и стрии.

Налице са мускулни загуби и слабост. Кожата е тънка и атрофична, с лошо зарастване на рани и лесно натъртване. На корема могат да се появят лилави стрии. Често се наблюдават хипертония, бъбречни камъни, остеопороза, непоносимост към глюкоза, намалена резистентност към инфекция и психични разстройства. Спирането на линейния растеж е характерно при децата.

Женските обикновено имат менструални нарушения. При жени с тумори на надбъбречната жлеза повишеното производство на андрогени може да доведе до хирзутизъм, временно оплешивяване и други признаци на вирилизъм.

Диагноза

Ниво на кортизол в урината

Тест за потискане на дексаметазон

Среднощни серумни или слюнчени нива на кортизол

Плазмени нива на АСТН; ако е откриваемо, провокативно тестване

Обикновено се подозира диагнозата въз основа на характерните симптоми и признаци. Потвърждаването (и идентифицирането на причината) обикновено изисква хормонални и образни тестове.

Измерване на свободен кортизол в урината

В някои центрове тестването започва с 24-часово измерване на свободния кортизол в урината, който е повишен> 120 mcg/24 часа (> 331 nmol/24 часа) при почти всички пациенти със синдром на Кушинг. Въпреки това, много пациенти с повишаване на свободния кортизол в урината между 100 и 150 mcg/24 часа (276 и 414 nmol/24 часа) имат затлъстяване, депресия или поликистозни яйчници, но не и синдром на Кушинг. Нормалните граници могат да варират според анализа.

Пациент със съмнение за синдром на Кушинг със силно повишен свободен кортизол в урината (> 4 пъти горната граница на нормата) почти със сигурност има синдром на Кушинг. Две до три нормални колекции обикновено изключват диагнозата. Леко повишените нива обикновено изискват допълнителни изследвания, както и нормалните нива, когато клиничното съмнение е високо.

Трябва също да се направи изходно измерване на серумния кортизол сутрин (напр. 9 AM).

Тест за потискане на дексаметазон

Алтернативен подход за изследване е тестът за потискане на дексаметазон, при който 1, 1,5 или 2 mg дексаметазон се дават перорално от 23 до 12 ч., А серумният кортизол се измерва в 8 до 9 ч. На следващата сутрин. При повечето нормални пациенти това лекарство потиска сутрешния серумен кортизол до 1,8 mcg/dL (50 nmol/L), докато пациентите със синдром на Кушинг практически винаги имат по-високо ниво. По-специфичен, но също толкова чувствителен тест е да се дава дексаметазон 0,5 mg перорално на всеки 6 часа в продължение на 2 дни (ниска доза). По принцип явният неуспех в потискането на нивата на кортизол в отговор на ниски дози дексаметазон установява диагнозата, освен ако няма основание да се подозира абнормна абсорбция или метаболизъм на дексаметазон.

Измервания на полунощен кортизол

Ако резултатите от измерванията на свободен кортизол в урината и теста за потискане на дексаметазон са неопределени, пациентът е хоспитализиран за измерване на серумния кортизол в полунощ, което е по-вероятно да бъде убедително. Алтернативно, проби от слюнчен кортизол могат да се събират и съхраняват в хладилника у дома. Серумният кортизол обикновено варира от 5 до 25 mcg/dL (138 до 690 nmol/L) в ранната сутрин (6 до 8 AM) и намалява постепенно до 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) в полунощ. Пациентите със синдром на Кушинг понякога имат нормално сутрешно ниво на серумен кортизол, но нямат нормален дневен спад в производството на кортизол, така че среднощните серумни нива на кортизол са над нормалните и общото производство на кортизол за 24 часа може да бъде повишено.

Серумният кортизол може да бъде фалшиво повишен при пациенти с вродено повишаване на кортикостероид-свързващия глобулин или при тези, получаващи естрогенна терапия, но дневните вариации са нормални при тези пациенти.

Измерване на ACTH в плазмата

Нивата на АСТН се измерват, за да се определи причината за синдрома на Кушинг. Неоткриваемите нива, както в основата, така и особено в отговор на освобождаващия кортикотропин хормон (CRH), предполагат основна причина за надбъбречната жлеза. Високите нива предполагат хипофизна причина или ектопичен източник. Ако ACTH е откриваем, провокативните тестове помагат да се разграничи болестта на Кушинг от ектопичния ACTH синдром, който е по-рядък. В отговор на високи дози дексаметазон (2 mg перорално на всеки 6 часа в продължение на 48 часа), 9 AM серумен кортизол пада с> 50% при повечето пациенти с болест на Кушинг, но рядко при тези с извънматочна ACTH синдром. Обратно, ACTH се повишава с> 50%, а кортизолът се повишава с 20% в отговор на CRH при човешка или овча последователност (100 mcg IV или 1 mcg/kg IV) при повечето пациенти с болест на Cushing, но много рядко при тези с извънматочен ACTH синдром ( вижте таблицата Диагностични тестове при синдром на Кушинг).

Алтернативен подход към локализацията, който е по-точен, но по-инвазивен, е да се катетеризират двете петрозални вени (които дренират хипофизата) и да се измери ACTH от тези вени 5 минути след даване на 100 mcg или 1 mcg/kg болус на CRH (човешки или овце). Съотношението централен към периферен ACTH> 3 практически изключва ектопичния синдром на ACTH, докато съотношение 3 предполага необходимост от търсене на такъв източник.

Диагностични тестове при синдром на Кушинг

Серумен кортизол, 9:00

Слюнчен или серумен кортизол, полунощ

Безкортиен кортизол в урината

Тест за потискане на дексаметазон с ниска доза или през нощта

Тест за потискане на високи дози дексаметазон

Изпитване на освобождаващ хормон на кортикотропин

* Може да бъде повишено при условия без кушинг.

ACTH = адренокортикотропен хормон; Плосък = няма значително повишение на ACTH или кортизол; N = нормално; NS = не потискане; S = потискане; ↑↑ = значително увеличен; ↑ = увеличен; ↓ = намалено.

Образност

Образното изследване на хипофизата се прави, ако нивата на АСТН и провокативните тестове предполагат хипофизна причина; MRI с гадолиний е най-точен, но някои микроаденоми са видими при CT. Ако тестовете предполагат нехипофизна причина, изображенията включват CT с висока резолюция на гръдния кош, панкреаса и надбъбречните жлези; scintiscanning или PET сканиране с радиомаркиран октреотид или, за предпочитане, галиев-68 дотатат ​​и от време на време флуородеоксиглюкоза (FDG) -PET сканиране. Може да е необходимо вземане на проби от синусите на Петрозал, за да се разграничи хипофизата от извънматочните източници.

При деца с болест на Кушинг туморите на хипофизата са много малки и обикновено не могат да бъдат открити с ЯМР. Вземането на проби от синусите на Петрозал е особено полезно в тази ситуация. ЯМР се предпочита пред КТ при бременни жени, за да се избегне излагането на плода на радиация.

Лечение

Висок прием на протеини и прием на калий (или щадящи калий лекарства като спиронолактон)

Надбъбречни инхибитори като метирапон или кетоконазол и рядко митотан

Хирургия или лъчева терапия за отстраняване на хипофизни, надбъбречни или извънматочни тумори, произвеждащи ACTH

Понякога аналози на соматостатин, допаминови агонисти или антагонист на глюкокортикоидните рецептори мифепристон

Първоначално общото състояние на пациента трябва да бъде подкрепено с висок прием на протеини и подходящо приложение на калий. Ако клиничните прояви са тежки, може да е разумно да се блокира секрецията на кортикостероиди с метирапон 250 mg до 1 g перорално 3 пъти дневно или кетоконазол 400 mg перорално веднъж дневно, като се увеличава до максимум 400 mg 3 пъти на ден. Кетоконазолът вероятно е по-бавен в началото и понякога хепатотоксичен. Парентералният етомидат (интравенозен анестетик, който също блокира производството на кортизол) може да бъде животоспасяващ за пациенти с фулминантни симптоми; дава се под формата на интравенозна инфузия: началната доза обикновено е 1 до 2 mg/час, като се увеличава при необходимост, с чести оценки на нивата на кортизол и дозата се титрува съответно.

Хипофизните тумори, които произвеждат прекомерен АСТН, се отстраняват хирургично или се изтребват с лъчева терапия. Ако при изображения не е показан тумор, но е вероятно източник на хипофиза, може да се направи опит за тотална хипофизектомия, особено при по-възрастни пациенти. По-младите пациенти могат да получат свръхволтажно облъчване на хипофизата, като доставят 45 Gy (сиво). При децата обаче облъчването може да намали секрецията на растежен хормон и от време на време да причини преждевременен пубертет. В специални центрове облъчването с лъчи на тежки частици, осигуряващо около 100 Gy, често е успешно, както и един фокусиран лъч на лъчева терапия, даван като единична доза (радиохирургия). Като алтернатива може да се използва терапия с протонни лъчи, ако е налична. Отговорът на облъчване от време на време изисква няколко години, но реакцията е по-бърза при децата.

Проучванията показват, че леките случаи на персистиращо или рецидивиращо заболяване могат да се възползват от аналога на соматостатин пасиреотид. Хипергликемията обаче е значителен неблагоприятен ефект. Допаминовият агонист каберголин също може понякога да бъде полезен. Алтернативно, кортикостероидните рецептори могат да бъдат блокирани с мифепристон. Антагонистът на глюкозния рецептор мифепристон увеличава серумния кортизол, но блокира ефектите на кортикостероида и може да причини хипокалиемия.

Двустранната адреналектомия е запазена за пациенти с хипофизен хиперадренокортицизъм, които не реагират както на изследване на хипофизата (с възможна аденомектомия), така и на облъчване, или при пациенти, при които операцията е била неуспешна и лъчетерапията е противопоказана. Адреналектомията изисква доживотна кортикостероидна подмяна.

Адренокортикалните тумори се отстраняват хирургично. Пациентите трябва да получават кортизол по време на хирургичния и следоперативния период, тъй като тяхната нетуморна надбъбречна кора ще бъде атрофична и потисната. Доброкачествените аденоми могат да бъдат отстранени лапароскопски. При мултинодуларна надбъбречна хиперплазия може да е необходима двустранна адреналектомия. Дори след предполагаема тотална адреналектомия, при няколко пациенти настъпва функционален растеж.

Ектопичният ACTH синдром се лекува чрез отстраняване на нехипофизния тумор, който произвежда ACTH. Въпреки това, в някои случаи туморът се разпространява и не може да бъде изрязан. Инхибиторите на надбъбречните ензими, като метирапон 500 mg перорално 3 пъти дневно (и до общо 6 g дневно) или митотан 0,5 g перорално веднъж дневно, увеличаващи се до максимум 3 до 4 g дневно, обикновено контролират тежки метаболитни нарушения (напр. хипокалиемия). Когато се използва митотан, може да са необходими големи дози хидрокортизон или дексаметазон, понякога правейки измерването на производството на кортизол ненадеждно. Може да се развие и тежка хиперхолестеролемия. Кетоконазол 400 до 1200 mg перорално веднъж дневно също блокира синтеза на кортикостероиди, въпреки че може да причини чернодробна токсичност и да причини адисонови симптоми. Мифепристон също може да бъде полезен за лечение на ектопичен ACTH синдром; тъй като обаче блокира действието на кортизола, но не намалява серумните нива, наблюдението на употребата му може да бъде проблематично. В извънредна ситуация парентералният етомидат може да доведе до бърз спад в серумния кортизол, но употребата му изисква внимателно наблюдение.

Понякога ACTH-секретиращите тумори реагират на дългодействащи аналози на соматостатин (напр. Октреотид и/или други), въпреки че приложението за> 2 години изисква внимателно проследяване, тъй като може да се развие лек гастрит, камъни в жлъчката, холангит и малабсорбция.

Синдром на Нелсън

Синдромът на Нелсън възниква, когато хипофизната жлеза продължава да се разширява след двустранна адреналектомия, причинявайки значително увеличаване на секрецията на ACTH и неговите предшественици и водеща до тежка хиперпигментация. Среща се при ≤ 50% от пациентите, подложени на адреналектомия. Рискът вероятно е намален, ако пациентът се подложи на лъчева терапия на хипофизата.

Въпреки че облъчването може да спре продължаването на растежа на хипофизата, много пациенти също се нуждаят от хипофизектомия. Показанията за хипофизектомия са същите като за всеки тумор на хипофизата: увеличаване на размера, така че туморът да посегне на околните структури, причинявайки дефекти на зрителното поле, натиск върху хипоталамуса или други усложнения.

Рутинно облъчване често се прави след хипофизектомия, ако не е правено преди това, особено когато туморът е ясно наличен. Лъчевата терапия може да се отложи, ако няма очевидна лезия. Радиохирургията или фокусираната лъчева терапия може да се прилага в една фракция, когато вече е направена стандартна лъчева терапия с външен лъч, стига лезията да е на разумно разстояние от зрителния нерв и хиазма.

Ключови точки

Диагнозата обикновено се поставя чрез повишени нощни серумни или слюнчени нива на кортизол или 24-часово ниво на свободен кортизол в урината и тест за потискане на дексаметазон, при който серумният кортизол не потиска.

Причините за хипофизата се различават от нехипофизните причини по нивата на адренокортикотропен хормон (ACTH).

След това се прави образна диагностика, за да се идентифицира всеки причинителен тумор.

Туморите обикновено се лекуват хирургично или с лъчева терапия.

Метерипон или кетоконазол могат да бъдат дадени за потискане на секрецията на кортизол преди окончателното лечение.