Синдром на Леш Найхан

NORD благодари на William L. Nyhan, д-р, уважаван професор, педиатрия, Медицински факултет, Калифорнийски университет в Сан Диего, за съдействието при изготвянето на този доклад.

синдром

Синоними на синдрома на Леш Найхан

  • Дефицит на HGPRT
  • Дефицит на HPRT
  • дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза
  • Болест на Леш-Найхан

Генерална дискусия

Признаци и симптоми

Симптомите на синдрома на Lesch-Nyhan могат да станат очевидни още на шестмесечна възраст. По-ранното образуване на уратни кристали, получено в резултат на необичайно повишени нива на пикочна киселина в урината, води до наличието на оранжеви отлагания („оранжев пясък“) в пелените на бебета с това разстройство. Това може да е първата проява на синдрома на Lesch-Nyhan, но рядко се разпознава в ранна детска възраст.

Уратните камъни могат да се развият в бъбреците на бебета със синдром на Lesch-Nyhan в резултат на прекомерно количество пикочна киселина, която се екскретира като натриев урат. Тези камъни могат да причинят появата на кръв в урината (хематурия) и да увеличат риска от инфекции на пикочните пътища. Уратни кристали също могат да бъдат намерени в ставите, но като цяло едва в края на тийнейджърската възраст или в зряла възраст нелекуваните пациенти със синдром на Lesch-Nyhan изпитват повтарящи се епизоди на болка и подуване на ставите, точно както при възрастни с подагра. Тези епизоди могат да стават все по-чести, след като започнат.

При по-големи деца с това заболяване отлаганията на натриев урат могат да се събират в хрущялните тъкани в ставите и в ушите; в ушите те образуват видими „издутини“, наречени тофи. Това е картината, известна като подагра.

Неврологичните симптоми, свързани със синдрома на Lesch-Nyhan, обикновено започват преди 12-месечна възраст. Те могат да включват неволни извиващи се движения на ръцете и краката (дистония) и безцелни повтарящи се движения (хорея) като огъване на пръстите, повдигане и спускане на раменете и/или гримаса на лицето. Кърмачетата, които преди това са били в състояние да седят изправени, обикновено губят тази способност. Първоначално мускулите могат да бъдат меки (хипотония) и да доведат до затруднения при задържане на главата в изправено положение. Засегнатите бебета може да не успеят да достигнат етапите на развитието като пълзене, седене или ходене (забавяне на развитието). В крайна сметка повечето деца със синдром на Lesch-Nyhan изпитват необичайно повишен мускулен тонус (хипертония) и мускулна ригидност (спастичност). Повишени са дълбоките сухожилни рефлекси (хиперрефлексия). Може да възникне и интелектуално увреждане, което обикновено е умерено. Точната оценка на интелигентността обаче може да бъде трудна поради лошо артикулирана реч (дизартрия). Някои пациенти имат нормална интелигентност.

Най-поразителната черта на синдрома на Lesch-Nyhan, наблюдавана при приблизително 85% от пациентите, е саморазправата. Тези поведения най-често започват на възраст между две и три години. Те обаче могат да се развият през първата година от живота или много по-късно през детството. Самонараняващото се поведение може да включва многократно захапване на устните, пръстите и/или ръцете и повтарящо се удряне на главата в твърди предмети. Някои деца могат да се почесват по лицето многократно. Хората със синдром на Lesch-Nyhan обаче не са нечувствителни към болка. Допълнителните поведенчески аномалии включват агресивност, повръщане и плюене. Самоунижаващото се поведение редовно води до загуба на тъкан.

Децата със синдром на Lesch-Nyhan могат да имат затруднения с преглъщането (дисфагия) и може да са трудни за хранене. Повръщането е често срещано явление и повечето засегнати деца са с поднормено тегло за възрастта си. Допълнителните симптоми могат да включват раздразнителност или писъци. Някои деца със синдром на Lesch-Nyhan също могат да развият рядка анемия, известна като мегалобластна анемия. (За повече информация относно мегалобластната анемия вижте раздела Свързани нарушения в този доклад.)

Друг симптом на синдрома на Lesch-Nyhan може да бъде силен мускулен спазъм, който кара гърба да се извива силно и главата и петите да се огъват назад (опистотонос). Засегнатите деца могат също да получат луксация на тазобедрената става, фрактури, необичайно изкривяване на гръбначния стълб (сколиоза) и/или трайно фиксиране на няколко стави в огънато положение (контрактури).

Женските носители обикновено нямат симптоми на разстройството, но могат да развият подагра по-късно в живота в резултат на нелекуван излишък на пикочна киселина в кръвта (хиперурикемия).

Причини

Единственият ген, за който е известно, че е свързан със синдрома на Lesch-Nyhan, се намира в X хромозомата и се нарича HPRT1. Аномалии (мутации) в гена HPRT1 водят до липса или дефицит на ензима хипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HPRT) и анормално натрупване на пикочна киселина в кръвта.

Синдромът на Lesch-Nyhan се наследява по Х-свързан модел. Х-свързани генетични нарушения са състояния, причинени от анормален ген на Х хромозомата и се проявяват най-вече при мъжете. Жените, които имат анормален ген, присъстващ в една от техните Х хромозоми, са носители на това разстройство. Женските носители обикновено не проявяват симптоми, тъй като женските имат две Х хромозоми и само една носи анормалния ген. Мъжете имат една Х хромозома, която се наследява от майка им и ако мъжът наследи Х хромозома, която съдържа анормален ген, той ще развие болестта.

Жените носители на разстройство, свързано с Х, имат 25% шанс при всяка бременност да имат дъщеря-носител като тях, 25% шанс да имат дъщеря, която не е носител, 25% шанс да имат син, засегнат от болестта и 25% шанс да имате незасегнат син.

Ако мъж с Х-свързано разстройство е в състояние да се размножава, той ще предаде ненормалния ген на всичките си дъщери, които ще бъдат носители. Мъжът не може да предаде Х-свързан ген на синовете си, защото мъжете винаги предават своята Y хромозома вместо своята X хромозома на мъжкото потомство.

Засегнати популации

Синдромът на Lesch-Nyhan е рядко заболяване, което засяга мъжете. Рядко жените могат да бъдат засегнати от разстройството. Въпреки това, в повечето случаи женските могат да бъдат носители на гена на болестта, но не проявяват никакви симптоми. Според една оценка, разстройството се проявява в размер на приблизително едно на 380 000 раждания в Съединените щати.

Свързани нарушения

Симптомите на следните разстройства могат да бъдат подобни на тези на синдрома на Lesch-Nyhan в смисъл, че може да възникне самонараняващо се поведение. Сравненията могат да бъдат полезни за диференциална диагноза:

Фамилната дисавтономия е рядко генетично заболяване на автономната нервна система, което засяга предимно хората от източноевропейското еврейско наследство. Характеризира се с намалена чувствителност към болка, липса на преливане на очите в очите, намаляване на броя на издатините, подобни на копчета, които покриват езика (гъбични папили), необичайни колебания на телесната температура и нестабилно кръвно налягане. Симптомите на това разстройство са очевидни при раждането. Автономната нервна система контролира жизненоважни неволни функции на тялото. (За повече информация относно това разстройство изберете „фамилна дизавтономия“ като термин за търсене в базата данни за редки заболявания.)

Синдромът на Корнелия де Ланге е рядко генетично заболяване, което е очевидно при раждането. Свързаните симптоми и находки обикновено включват забавяне на физическото развитие преди и след раждането; характерни аномалии на главата и лицевата (краниофациална) област, водещи до отличителен външен вид на лицето; малформации на ръцете и ръцете (горните крайници); и леко до тежко интелектуално увреждане. Бебетата със синдром на Корнелия де Ланге също могат да имат затруднения с храненето и дишането; повишена чувствителност към респираторни инфекции; нисък "ръмжещ" плач; сърдечни дефекти; забавено съзряване на скелета; загуба на слуха; или други физически аномалии. Обхватът и тежестта на свързаните симптоми и находки могат да бъдат изключително различни от човек на човек. (За повече информация относно това разстройство изберете „Cornelia de Lange“ като термин за търсене в базата данни за редки заболявания.)

Диагноза

Диагнозата на синдрома на Lesch-Nyhan може да бъде потвърдена чрез задълбочена клинична оценка, включваща подробна история на пациента и специализирани кръвни изследвания. Децата с това разстройство имат необичайно високи концентрации на пикочна киселина в кръвта. Липсата на HPRT ензим в клетките от която и да е тъкан потвърждава диагнозата. Налице е молекулярно генетично тестване за гена HPRT1, за да се определи специфичната болестотворна мутация. Тестването на носител за синдром на Lesch-Nyhan е възможно с помощта на молекулярно генетично тестване.

Пренаталната диагноза и преимплантационната генетична диагноза са възможни, ако причинената болест на мутация на гена HPRT1 е идентифицирана при засегнат член на семейството. Пренаталната диагностика може да се направи и чрез ензимен анализ.

Стандартни терапии

Лечение
Лечението на синдрома на Lesch-Nyhan е насочено към специфичните симптоми, които са очевидни при всеки индивид. Лечението може да изисква координирани усилия на екип от специалисти. Педиатрите, специалистите, които диагностицират и лекуват скелетни нарушения (ортопеди), физиотерапевтите и други здравни специалисти може да се наложи систематично и изчерпателно да планират лечението на засегнатото дете.

Лекарството алопуринол се използва за контрол на прекомерните количества пикочна киселина, свързана със синдрома на Lesch-Nyhan, и за контрол на симптомите, свързани с прекомерни количества пикочна киселина. Това лечение обаче няма ефект върху неврологичните или поведенчески симптоми, свързани с това разстройство.

Когато има бъбречни камъни, те могат да бъдат лекувани с екстракорпорална ударна вълна литотрипсия (ESWL). По време на тази процедура пациентът се потапя във вода и високоенергийните ударни вълни се насочват към тялото в областта на бъбречния камък. Камъкът се разтваря на малки парченца и тези фрагменти се отделят с урината.

Нито едно продължително лечение или лекарствена терапия не са се доказали еднакво ефективни за лечението на неврологични проблеми, свързани със синдрома на Lesch-Nyhan. Баклофен или бензодиазепини са били използвани за лечение на спастичност. Диазепам може да бъде полезен.

Съобщава се, че хората със синдром на Lesch-Nyhan се възползват от техниките за модифициране на поведението, предназначени да намалят самоунищожаващото се поведение, но истинският успех е необичаен. Децата със синдром на Lesch-Nyhan обикновено се нуждаят от физическо ограничаване на бедрата, гърдите и лактите, за да не се наранят. Ограничителите на лакътя държат ръцете свободни. Ухапването на пръстите и/или устните, което може да доведе до трайно обезобразяване, може да бъде предотвратено чрез използване на предпазител за устата (орално протезиране) или премахване на зъбите. Много засегнати лица сами изискват ограничения. С напредване на възрастта самоунищожаващото се поведение на някои засегнати индивиди може да се подобри или да спре.

При някои пациенти са използвани лекарства за лечение на поведенчески аномалии, свързани със синдрома на Lesch-Nyhan. Те включват Depakote (натриев валпроат), Gabapentin, баклофен и карбамазепин. Бензодиазепините могат да бъдат полезни при лечение на симптоми на тревожност, понякога свързани със синдрома на Lesch-Nyhan.

Генетичното консултиране се препоръчва за семейства с деца, които имат синдром на Lesch-Nyhan. Другото лечение е симптоматично и поддържащо.

Изследователски терапии

Информацията за текущите клинични изпитвания се публикува в Интернет на адрес www.clinicaltrials.gov. Всички проучвания, получаващи държавно финансиране от САЩ, и някои от тях, подкрепяни от частна индустрия, са публикувани на този правителствен уебсайт.

За информация относно клиничните изпитвания, провеждани в клиничния център на NIH в Bethesda, MD, свържете се с Службата за набиране на пациенти на NIH:

Безплатен: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Имейл: [имейл защитен]

За информация относно клинични изпитвания, спонсорирани от частни източници, се свържете с:
www.centerwatch.com.

За информация относно клиничните изпитвания, проведени в Европа, се свържете с:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Следният лекар е ресурс за допълнителна информация:

Уилям Л. Найхан, доктор по медицина.
Професор по педиатрия
Медицински факултет
Калифорнийски университет в Сан Диего
9500 Gilman Drive, MC0830
Ла Хола, Калифорния 92093- 0830
Телефон №: 619-543-5260
e-mail: [имейл защитен]
Начална страница: www.pediatrics.ucsd.edu/Pages/default.aspx

Подкрепящи организации

  • Информационен център за генетични и редки болести (GARD)
    • Пощенска кутия 8126
    • Гейтерсбърг, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безплатен: (888) 205-2311
    • Уебсайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Международен център за ресурси за хора с увреждания в Интернет
    • 5212 Covington Bend Drive,
    • Суит 300
    • Роли, Северна Каролина 27613
    • Телефон: (919) 349-6661
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.icdri.org/
  • Международна асоциация по болести на Lesch-Nyhan
    • 11402 St Ferndale St.
    • Филаделфия, Пенсилвания 19116 САЩ
    • Телефон: (215) 677-4206
    • Уебсайт: http://www.lesch-nyhan.org/
  • Международна изследователска група за болестта на Леш-Найхан
    • 210 South Green Bay Road
    • Lake Forest, IL 60045
    • Телефон: (847) 234-3154
    • Уебсайт: http://www.lesch-nyhan.org
  • Метаболитна поддръжка Великобритания
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Бизнес парк Честър
    • Честър, CH4 9QP Великобритания
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: https://www.metabolicsupportuk.org/
  • NIH/Национален институт по неврологични разстройства и инсулт
    • П.О. Кутия 5801
    • Bethesda, MD 20824
    • Телефон: (301) 496-5751
    • Безплатен: (800) 352-9424
    • Уебсайт: http://www.ninds.nih.gov/
  • Дъгата
    • 1825 K Street NW, Suite 1200
    • Вашингтон, DC 20006
    • Телефон: (202) 534-3700
    • Безплатен: (800) 433-5255
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.thearc.org

Препратки

УЧЕБНИЦИ
Nyhan W, Barshop B, Al-Aqeel, A. Атлас на наследствените метаболитни заболявания - 3-то издание. Ходър-Арнолд, Лондон; 2012 г.

Розенберг, RN и Pascual, JM. Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease - 5-то издание. Академична преса; 2015. Fauci AS, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th Ed. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill, Inc; 1998: 2165-66.

Adams, RD, et al, eds. Принципи на неврологията. 6-то изд. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill, компании; 1997: 973-74.

Behrman RE, изд. Учебник по педиатрия на Нелсън, 15-то изд. Филаделфия, Пенсилвания: W.B. Компания Сондърс; 1996: 405-06.

Bennett JC, Plum F, eds. Учебник по медицина на Сесил. 20-то изд. Филаделфия, Пенсилвания: W.B. Saunders Co; 1996: 1115-16.

Scriver CR, et al, eds. Метаболитната и молекулярна основа на наследствената болест. 7-ми изд. Ню Йорк, Ню Йорк; McGraw-Hill Companies, Inc; 1995: 1664-66.

Kaplan HI, Sadock BJ, изд. Изчерпателен учебник по психиатрия. 5-то издание: Балтимор, д-р: Уилямс и Уилкинс; 1989: 575.

СТАТИИ ЗА ЧАСИ
Dolcetta D, Parmigiani P, Salmaso L, Bernardelle R, Cesari U, Andrighetto G, Baschirotto G, Nyhan WL, Hladnik U. Количествена оценка на клиничните ефекти на S-Adenosylmethionine върху настроението и поведението при пациенти с Lesch-Nyhan. Нуклеозиди, нуклеотиди и нуклеинови киселини. 2013; 32: 174 188.

Jinnah HA, et al. Спектърът от мутации, причиняващи дефицит на HPRT: Актуализация. Нуклеозиди, нуклеотиди и нуклеинови киселини.2004; 23: 1153-1160.

Visser JE, et al. Болест на Lesch-Nyhan и базалните ганглии. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 32: 449-75.

Olson L, et al. Преглед на поведенческите лечения, използвани за синдрома на Lesch-Nyhan. Behav Modif. 2000; 24: 202-22.

De Gregorio L, et al. Неочаквана засегната жена от класическо семейство Леш-Нихан. Mol Genet Metab. 2000; 69: 263-68.

Sponseller PD, et al. Ортопедични проблеми при синдром на Lesch-Nyhan. J Pediatr Orthop. 1999; 19: 596-602.

Matthews WS, et al. Когнитивно функциониране при синдром на Lesch-Nyhan: 4-годишно последващо проучване. Dev Med Child Neurol. 1999; 41: 260-62.

Nyhan WL, et al. Нови подходи за разбиране на болестта на Lesch-Nyhan. N Engl J Med. 1996; 334: 1602-04.

Ernst M, et al. Пресинаптичен допаминергичен дефицит при болестта на Lesch-Nyhan. N Engl J Med. 1996; 334: 1568-72.

Jenkins EA, et al. Синдром на Lesch-Nyhan с бъбречна недостатъчност в кърмаческа възраст и преходен неонатален хипотиреоидизъм. Br J Ревматол. 1994; 33: 392-96.

Anderson LT, et al. Самонараняване при болест на Lesch-Nyhan. J Аутизъм Dev Disord. 1994; 24: 67-81.

Sugahara T, et al. Синдром на Lesch-Nyhan: успешна профилактика на язва на долната устна, причинена от саморазправа чрез използване на предпазител за уста. Int J Oral Maxillofac Surg. 1994; 23: 37-38.

Evans J, et al. Синдром на Lesch-Nyhan и предпазител на долната устна. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1993; 76: 437-40.

Anderson LT, et al. Когнитивни способности на пациенти с болест на Lesch-Nyhan. J Аутизъм Dev Disord. 1992; 22: 189-203.

Hatanaka T, et al. Синдром на Lesch-Nyhan със забавено начало на саморазправа: хиперактивност на интернейрони в мозъчния ствол и мигащ рефлекс. Acta Neurol Scand. 1990; 81: 184-87.

ИНТЕРНЕТ
Nyhan WL, O’Neill JP, Jinnah HA, et al. Синдром на Леш-Найхан. 2000 г., 25 септември [Актуализирано 2014 г., 15 май]. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Редактори. GeneReviews® [Интернет]. Сиатъл (Вашингтон): Вашингтонски университет, Сиатъл; 1993-2018. Достъпно от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1149/ Достъп до 12 юли 2018 г.

Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Университетът Джон Хопкинс. Хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза 1; HPRT1. Входящ номер: 308000. Последна редакция на 27.09.2017. Достъпно на: http://omim.org/entry/308000 Достъп до 12 юли 2018 г.

Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Университетът Джон Хопкинс. Синдром на Lesch-Nyhan; LNS. Входен номер: 300322. Последна редакция на 01.01.2017. Достъпно на: http://omim.org/entry/300322 Достъп до 12 юли 2018 г.

Години на публикуване

Информацията в базата данни за редки болести на NORD е само за образователни цели и не е предназначена да замести съвета на лекар или друг квалифициран медицински специалист.

Съдържанието на уебсайта и базите данни на Националната организация за редки заболявания (NORD) е защитено с авторски права и не може да бъде възпроизвеждано, копирано, изтегляно или разпространявано по какъвто и да е начин за търговски или обществени цели, без предварително писмено разрешение и одобрение от NORD . Физическите лица могат да отпечатат едно хартиено копие на отделна болест за лична употреба, при условие че съдържанието е немодифицирано и включва авторските права на NORD.

Национална организация за редки заболявания (NORD)
55 Kenosia Ave, Danbury CT 06810 • (203)744-0100