Тази статия има корекция. Моля виж:

От съществено значение е да се провежда постмаркетингово наблюдение за всяко ново лекарство, особено ако лекарството е средство за проследяване на нов клас съединения, така че възможните опасения за безопасността, които не са открити по време на клиничните изпитвания, могат да бъдат разкрити. Също така е обичайно за нов клас наркотици да бъде пуснат на пазара като „игра за смяна на играта“, последвано от неговото опорочаване за потенциални проблеми с безопасността (обикновено придружени от съдебни дела). С течение на времето истинските му предимства и профил на безопасност се усъвършенстват, потвърждават или отричат, след като е бил използван в общата популация от голям брой пациенти с голямо разнообразие от медицински състояния. Целият процес може да отнеме години и понякога включва клатушка както за облекчаване, така и за добавяне на ограничения към клиничната му употреба, както стана ясно от скорошното облекчаване от страна на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) на ограниченията върху розиглитазон (1). Дори когато дадено лекарство се използва дълго време, пълните му механизми на действие могат да останат загадъчни; например, основните механизми на действие на бигуанидите все още се определят, въпреки че техните свойства за понижаване на глюкозата са известни от 85 години.

инкретин

Противоречията около възможната връзка между инкретиновата терапия и панкреатита се появиха за първи път с постмаркетингови съобщения за остър панкреатит с употреба на екзенатид през 2007 г. и с употреба на ситаглиптин през 2009 г. Тези два класа лекарства сега подлежат на проверка за възможна връзка с панкреатични патологии, а именно панкреатит и рак на панкреаса, въз основа на някои скорошни публикации за патологии, наблюдавани при хора и плъхове, получили лекарства от тези два класа лекарства, както и данни от епидемиологични проучвания. Въпросите се усложняват от факта, че тези патологии вече са по-чести във възрастовата група, приемаща лекарствата, както и при пациенти с диабет тип 2.

През 2013 г. група изследователи изследва панкреата от три групи индивиди, 8 индивида с диабет на инкретинова терапия (7 приемащи ситаглиптин и 1 приемащи екзенатид за една година и повече), 12 с диабет, получаващи други лекарства за понижаване на глюкозата, включително инсулин, и 14 недиабетни контролни субекта. Отново тези две лекарства са групирани заедно като „инкретинова терапия“. Авторите съобщават за разширяване на ендокринното и екзокринното отделение, като последното е придружено от повишена пролиферация и дисплазия, докато първото показва а-клетъчна хиперплазия (11). В това проучване има много ограничения (трябва ли някога да е публикувано n = 1 за екзенатид?), Включително дали някои от тези индивиди всъщност са имали диабет тип 1. Освен това, при маймуните резус се случва разширяване на α-клетките и се увеличава производството на глюкагон и GLP-1 в островчетата в отговор на инсулиновата резистентност дори преди повишаване на нивата в кръвта (12) и следователно на съществуващото клинично състояние на пациентите, подобно на маймуните, може да са били отговорни за поне някои от находките на панкреаса.

DPP4 инхибиторите имат няколко цели освен предпоследния пролин/аланин на инкретините, много от които са били известни преди DPP4 инхибиторите да станат достъпни като лечения. Дори механизмът, който лежи в основата на техните свойства за понижаване на глюкозата, не е твърд и е твърде опростено да се твърди, че всичко се дължи на повишаване на активните нива на GLP-1 в кръвообращението. Един DPP4 субстрат, който си струва да се спомене, е фактор 1 α/β, получен от хемокин стромални клетки (SDF-1). Неразцепеният SDF-1 подобрява възстановяването от хемопоезата, е фактор за оцеляването на клетките, повишава ефективността на трансплантацията и насърчава растежа на туморните кръвоносни съдове (18,19). Следователно може да се предположи, че в условията на съществуваща неоплазия, DPP4 инхибиторите могат да стимулират растежа си чрез повишен активен SDF-1 (фиг. 1) заедно с други фактори.

Схема на инхибиране на DPP4 и предполагаемата му роля за стимулиране на растежа в екзокринния панкреас. GLP-1 и GLP-2 се освобождават от L клетките в червата в отговор на храната. Техните специфични рецептори присъстват в миентериалните неврони. Когато са ангажирани, GLP-1 и GLP-2 рецепторите (R) активират миентериалните неврони, които от своя страна стимулират ацинарната и дукталната секреция, както и освобождаването на невротрофни фактори. Инхибирането на DPP4 води до повишени количества активни нива на GLP-1 и GLP-2 на гладно. Освен това, функцията на други растежни фактори, като хемокин SDF-1, може да бъде подобрена, когато е в сила инхибирането на DPP4. Активирането на невроните в червата и повишените нива на активен SDF-1 теоретично биха могли да бъдат адитивни и да насърчат растежа на съществуваща неоплазия, за която е известно, че се увеличава с напредване на остаряването и следователно в човешката популация вероятно ще бъдат предписвани DPP4 инхибитори.

Тъй като човешките панкреати от пациенти, получили екзенатид, лираглутид и DPP4 инхибитори, са оскъдни, нечовешките панкреати служат като заместители, за да разберат дали патологията на панкреаса наистина е проблем с тези по-нови лекарства. Резултатите от проучвания върху животни са смесени. Изследвания върху гризачи, плъхове Sprague-Dawley (SD) (20–23), трансгенни трансгенни (HIP) амилоидни полипептидни човешки островчета (22) и Pdx1-Cre; LSL-Kras G12D мишки (23), с не повече от 5– 15 гризачи във всяка инкретинова терапия или контролна група установиха връзка на инкретиновата терапия с дуктална хиперплазия, възпаление и панкреатит. В други проучвания върху животни, използващи SD плъхове (над 400 в едно проучване) (24,25), маймуни cynomolgus (24), плъхове на Zucker с диабет (ZDF) (25–27), плъхове Wistar (25), hZAPP трансгенни мишки (28 ), Мишки C57B1/6J (29), GLP-1 рецептор -/- мишки (29) и над 700 мишки CD1 (24), не е установена връзка между инкретиновата терапия (GLP-1 рецепторни агонисти или DPP4 инхибитори) и панкреатит /рак на панкреаса.

Поради високите залагания на пациентите и компаниите, тя отговаря на заинтересованите страни да решат дали някои животни вече са податливи на промени в панкреаса, които могат да бъдат объркани с патология, предизвикана от лекарства. Поради повдигнати методологични въпроси относно броя на животните, подбора на местата на панкреаса, подбора на подвидовете, фоновите находки на панкреаса и диабетните спрямо недиабетните животни, използвани в предишни експерименти, работата на Chadwick et al. (30), намерени в този брой, се опитват да отговорят на тези въпроси, като разгледат естествената история на находките на панкреаса при три щама плъхове, които не са били наркотици.

Авторите оценяват фоновите панкреатични и биохимични открития на три мъжки щама на плъхове, които преди са били използвани за изследване на страничните ефекти на панкреаса на двата класа лекарства: SD (често използван във фармацевтични токсикологични изследвания и от академични изследователи), ZDF (диабет- предразположен модел поради мутирал лептинов рецептор) и HIP (относително нов модел на диабет) плъхове. Плъховете, с достъп до храна и вода ad libitum, получават нормална или високомаслена диета (HFD) в продължение на 4 месеца: SD (n = 36 при нормална диета и n = 36 при HFD), HIP (n = 36 при HFD ) и ZDF (n = 36 при нормална диета). SD и HIP плъховете бяха на възраст около 12 седмици, а ZDF плъховете бяха на възраст около 8 седмици в началото на проучването.

SD плъховете с HFD са значително по-тежки (с 18%) от SD плъховете с нормална диета в края на проучването. Всички плъхове на ZDF развиха диабет по време на проучването, както се очакваше, и половината от тях бяха убити преди края на проучването (между 9-15 седмици) поради медицински усложнения, свързани с диабета. Три от HIP плъховете развиват глюкозурия без значително увеличение на серумната глюкоза. Нивата на амилаза и липаза са по-високи на изходно ниво при плъховете ZDF спрямо останалите щамове. Нивата на липаза се увеличават умерено с течение на времето при SD и HIP щамове, а нивата на амилаза се увеличават и при всичките 3 щама.

Нито един от плъховете няма макроскопски лезии на панкреаса. Теглото на панкреаса (коригирано спрямо телесното тегло) е по-ниско при плъховете ZDF, SD HFD и HIP HFD в сравнение с плъховете с нормална диета SD. Панкреатитът присъства във всички щамове (72% SD при нормална диета, 42% SD HFD, 39% HIP, 6% ZDF) и във всички части на панкреаса (глава, тяло и опашка). По-ниското ниво на панкреатит при плъховете ZDF вероятно се дължи на по-млада възраст. Възпалението на пери островчетата е налице както при нормална диета със SD, така и при групи с SD HFD, функция, която не е описана в панкреатите от хора с диабет тип 2. Случайните находки на панкреатичния канал варират от епителна стратификация/псевдостратификация, епителни папиларни проекции или крибриформен епителен модел в лумена на канала до жлези на панкреатичния канал, облицовани от колонен епител при около 20% от SD и ZDF плъхове при нормални диети. Не е установена връзка между плазмената глюкоза, фруктозамин, HbA1c, амилаза или липаза с честота на микроскопични екзокринни промени в панкреаса при нито един щам или всеки отделен плъх, което показва, че тези модели плъхове са склонни към екзокринни панкреатични инциденталоми, независимо от нивата на кръвната захар.

Chadwick et al. (30) установява естествената история на биохимични и хистологични промени в панкреаса, които се развиват с течение на времето при три мъжки щама на плъхове на две различни диети, седнали на тел, настанени двама в клетка. Констатациите подчертават важността на познаването на разпространението на фоновите биохимични и хистологични промени в панкреаса при животинските видове и щамовете, които се изследват за лекарствени ефекти, при условията, в които животните са настанени и хранени. Една от възможностите за бъдещето е изследователската общност (т.е. академичните среди, правителството, индустриите, други изследователски институции) да създадат обща база данни с прототипни изображения и данни, която да покаже разпространението на тези фонови биохимични и хистологични промени в органи/тъкани при различни животински видове и щамове, често използвани при проучвания на наркотици.

„Как сега, плъх? Мъртъв за дукат, мъртъв “(31). Хамлет бърка Полоний с чичо му Клавдий, когото той нарича плъх и го убива. Трябва да внимаваме да не убием клас лекарства поради погрешно убеждение, че фоновите находки на панкреаса при плъхове, които най-вероятно се дължат на условията за хранене и настаняване, при които се отглеждат животните, са предизвикани от наркотици.

Информация за статия

Финансиране. Авторите са подкрепени от Програмата за вътрешни изследвания на Националните здравни институти, Национален институт за стареене.

Двойственост на интересите. J.M.E. е изброена като изобретател на патенти (US 7576050 и US 7056734), обхващащи молекули, описани в тази статия. Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Бележки под линия

Мненията, изразени тук, са само на авторите и не са на Националните здравни институти.