Може ли гладуването да има невропротективни ефекти?

Кетогенна диета се използва за лечение на резистентна към лекарства епилепсия при деца в продължение на десетилетия и появяващите се доказателства от животински модели предполагат, че кетогенната диета може да има терапевтични ползи за главоболие, невродегенеративни заболявания, нарушения на съня и дори потенциално рак на мозъка. И все пак все още знаем сравнително малко за механизмите и въздействието на кетогенна диета или интервенции, предизвикващи кетоза, като гладуване върху човешкия мозък.

това

За да научим повече за това, което знаем за това как гладуването и кетозата влияят на мозъка, интервюирахме Shelly Xuelai Fan, писател на науката и невролог, специализиран в подмладяването на мозъка. През 2013 г. Шели написа статия за блога MIND на Scientific American за потенциалните предимства на мозъка, захранван с мазнини. Тя също е публикувала изследвания в Nature Neuroscience и Годишен преглед на Neuroscience.

Шели практикува 16/8 график на периодично гладуване (яде само 8 часа през деня) в продължение на две години по време на следдокторското си изследване, най-вече защото не иска да спира експериментите, за да яде обяд. Яденето на обяд я караше да се чувства по-мудна следобед, каза тя, въпреки че иначе не забеляза много промени. Но вътре в главата й периодичното гладуване можеше да промени начина, по който мозъчните й клетки реагираха на стрес, потенциално с по-малко окислително увреждане на клетъчните компоненти, включително ДНК.

LifeOmic: Можете ли да ни кажете за вашата дисертация и постдокторантско изследване на мозъчното здраве и подмладяване? Какви въпроси сте изучавали и кои са някои от най-изненадващите ви открития?

Шели: Дипломният ми проект се фокусира върху разработването на ново лечение за невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер, Хънтингтън и Паркинсон. Всички тези заболявания имат едно общо нещо: клетките на мозъка постепенно натрупват токсични протеини, които запушват нормалните молекулярни механизми на клетките. С течение на времето, когато тези протеини се натрупват, невроните умират. Има някои доказателства, че премахването на токсичните протеини помага за оцеляването на невроните и забавя симптомите (поне при мишки).

Ръководих проект, който разработи модулно пептидно лекарство за протеин нокдаун. Веднъж инжектиран в кръвта, той преминава през кръвно-мозъчната бариера, хваща целевия токсичен протеин и го влачи към собствената система за изхвърляне на отпадъци на клетката, органела, наречена лизозома. Пептидът може да бъде персонализиран за различни видове токсични протеини, като се замени един от неговите модули, нещо като лего парчета. В модели на мишки както на болестта на Хънтингтън, така и на болестта на Паркинсон, съответното пептидно лекарство спасява невроните и подобрява симптомите.

Както се случва, има и естествени начини за активиране на лизозомата, собствената система за изхвърляне на отпадъци на клетката, така че да е по-ефективно да се отърве от токсичните молекули.

Ограничението на калориите и упражненията са и двата примера и отчасти се заинтересувах от ефекта на упражненията върху здравето и стареенето на мозъка.

Моето изследване след докторант се фокусира върху това как упражненията са в полза на застаряващия мозък. Настъпи промяна на парадигмата в областта на стареенето на мозъка, тъй като учените все повече осъзнават, че процесът на стареене е обратим. Например, има много доказателства, показващи, че при възрастни мишки упражненията повишават синаптичната пластичност и подобряват ученето и припомнянето, поне за някои видове спомени. Има доказателства, поне при мишките, че упражненията увеличават раждането на нови неврони (процес, наречен неврогенеза за възрастни), които изглежда помагат да се поддържат подобни спомени отделни и да се възползват от настроението.

„Установено е значително увеличение на обема на мозъка, както в областите на сивото, така и в бялото вещество, като функция на фитнес тренировката за възрастни хора, които са участвали в аеробни фитнес тренировки, но не и за възрастни хора, които са участвали в стречинг и тонизиране (неаеробни). ”- Обучението за аеробни упражнения увеличава обема на мозъка при застаряващите хора, 2006 г.

Тялото също силно влияе върху това колко здрав остава мозъкът по време на стареенето. По-рано лабораторията ми установи, че когато инжектирате стара мишка с кръвта на млади мишки, нещо в млада кръв помага на мозъка на възрастната мишка да функционира по-добре.

Бележка на редактора: Дали упражненията и гладуването могат да стимулират про-младежки фактори, които забавят стареенето на мозъка при хората, все още е отворен въпрос, въпреки че ясно съществуват механизми, които свързват тези интервенции с намалено възпаление на мозъка и окислително увреждане.

LifeOmic: Какво означава да се подмлади мозъкът или „да се направи стар мозък отново млад“ на клетъчно ниво? Кое е най-завладяващото изследване, което сте виждали за интервенции, които забавят или обръщат мозъчното стареене?

Шели: Моята лаборатория изучава основно хипокампуса, мозъчен регион от решаващо значение за пространствената и епизодична памет, тоест паметта за автобиографични събития. Младата кръв и други системни манипулации, като упражнения, ограничаване на калориите и метформин (лекарство за диабет тип II), изглежда обновяват остарелия хипокампус по два основни начина.

Първо, тези лечения засилват невроналната комуникация по време на обучение (синаптична пластичност, доказана чрез електрически записи). На молекулярно ниво леченията стимулират производството и/или активирането на протеини, които поддържат синаптичната пластичност, като CREB.

Забележка на редактора: CREB (протеин, свързващ елемент с отговор на cAMP) е транскрипционен фактор, способен да свързва ДНК и да регулира генната експресия. CREB има добре документирана роля в невронната пластичност и формирането на дългосрочна памет в мозъка. Вижда се, че когнитивната стимулация, упражненията и периодичното гладуване (при мишки) могат да подобрят невротрофичния фактор (BDNF) и серотониновата сигнализация, получени от мозъка, които от своя страна активират транскрипционни фактори като CREB, които регулират генната експресия, участваща в нервната пластичност, устойчивостта на стрес и клетките оцеляване.

Тези интервенции също намаляват глобалното възпаление на мозъка, което се смята, че е от полза за познанието.

Досега най-убедителното изследване, което съм виждал в тази област, е свързано с упражнения, ограничаване на калориите и млада кръв. Упражнението има най-много доказателства за ползите при възрастните хора. Ограничението на калориите като интервенция е сравнително трудно за хората да се спазват за дълги периоди от време и все още не съм виждал добре направено човешко проучване в тази област. Всъщност има някои противоречия относно това дали ограничаването на калориите действа при нечовекоподобните примати по отношение на увеличаването на здравето (продължителността на здравословния живот). Младата кръв все още не е тествана стриктно при хората за нейния ефект против стареене (продължават някои нелепи „опити“), въпреки че скорошно проучване, използващо я за болестта на Алцхаймер, не показва значителни ползи. Крайната цел е да се изолират специфични фактори „за младежта“ от младата кръв и да се прилагат в концентрирана форма.

LifeOmic: Как застаряващият мозък изглежда по-различно, метаболитно или на клетъчно ниво, от младия мозък?

Шели: Възрастният мозък изглежда различно по няколко основни начина (публикация в блога тук). Единият, основната енергийна фабрика на клетката, митохондрията, намалява, когато остаряваме както в броя, така и във функционирането си. Нарушеният мозъчен метаболизъм е свързан с болестта на Алцхаймер, но ролята му в нормалния спад на паметта, свързан с възрастта, е по-малко ясна. Възрастните неврони също имат проблеми с усещането на хранителни вещества в заобикалящата ги среда. Това важи особено за глюкозата, която обикновено е основният енергиен източник на мозъка.

Бележка на редактора: Тук интермитентното гладуване влиза като интересна интервенция за подобряване на сигнализирането на хранителните вещества или чувствителността към инсулин.

Възрастните неврони в хипокампуса и префронталната кора също имат по-малко синапси, въпреки че общият брой на невроните изглежда не се променя много с възрастта. И накрая, остарелите мозъци имат малко или никаква неврогенеза и повишено възпаление, въпреки че дали и как тези процеси допринасят за спада на паметта, свързан с възрастта, остава неясно.

LifeOmic: Какво представлява синаптичната пластичност и какви са потенциалните начини да я запазим в застаряващия мозък?

Шели: Най-общо казано, синаптичната пластичност е способността на мозъка да укрепва или отслабва връзките между двойки функционално свързани неврони. Невроните образуват функционални вериги чрез специализирани възли, наречени синапси. Синапсът е мястото, където един неврон говори с друг.

Една от основните идеи в неврологията е, че ученето активира избрани неврони. След това тези неврони образуват своеобразна клика. Когато един неврон се активира отново (например, когато искате да извлечете паметта), има много по-голям шанс другите в същата верига също да се задействат. По същество синаптичните връзки се засилват по време на ученето. По същия начин синаптичната сила също може да отслаби. Способността да се променя синаптичната сила се нарича синаптична пластичност и учените вярват, че тя лежи в основата на способността ни да учим и помним нещата.

Вече споменах няколко начина за запазване на пластичността в мозъка: аеробните упражнения като бягане и ограничаване на калориите са и по-естествените начини за това. Младата кръв и (по-обещаващо) метформин представляват по-фармакологичен подход, върху който много изследователи се фокусират.

LifeOmic: Как можем да стимулираме неврогенезата в стареещия мозък? Във вашите изследвания и експертиза какви интервенции са обещаващи (за хората) при стимулиране на неврогенезата?

Шели: Бяга! Преди бях на дълги разстояния в градското училище. Използвах го за управление на стреса, но паднах от бандата по време на докторска степен. По-късно, в лабораторията, аз всъщност разгледах мозъка на бегача (мишки, на които се движат колела), спрямо заседналите мишки (мишки, които живеят нормално в клетките за обувки, така че те все още обикалят нормално). Ефектът от бягането върху неврогенезата беше толкова удивителен, че отново започнах да бягам.

Въпреки това трябва да подчертая, че дали хората имат неврогенеза или раждането на нови невронни клетки след детството е спорно. Неотдавнашно проучване на Nature не откри никакви признаци на нови неврони в мозъка на възрастни донори на хора (отлични новини и мнения тук), така че е възможно упражненията и други стимулиращи неврогенезата лечения да действат по някакъв друг начин в полза на застаряващия мозък . Залагам на синаптичната пластичност и увеличения кръвен поток.

LifeOmic: Докато гладува, мозъкът започва да използва кетонни тела за енергия, за да компенсира липсата на глюкоза. Как мозъкът използва кетонни тела и как се различава от това как мозъкът използва глюкозата?

Шели: Обикновено мозъкът използва главно глюкозата като свой енергиен източник. По време на условия с ниско ниво на глюкоза, както при гладуване или кетогенна диета, черният дроб произвежда кетонни тела от ацетил КоА, генерирани от окисляването на мастни киселини. Тези кетонни тела могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и невроните след това ги използват като гориво.

В сравнение с глюкозата, изгарянето на кетони изглежда има няколко предимства за здравето на мозъка.

Първо, те са високо енергийно ефективни. BHB, основен кетон, осигурява повече енергия (или АТФ молекули, които са енергийната валута на клетката), отколкото глюкоза на единица кислород, използвана в биохимичните реакции в нашите клетки. Кетоните също стимулират хипокампалните неврони да произвеждат по-енергийни митохондрии.

Забележка на редактора: С други думи, кетоните подтикват нашите клетки и мозъчните клетки да станат по-ефективни, тъй като те усещат тежки времена напред.

Второ, BHB е епигенетичен регулатор. Той може да засили експресията на определени гени в мозъка. Сред тях е BDNF (невротрофичен фактор, получен от мозъка), основен „хранителен“ протеин, който инхибира смъртта на невроните, повишава синаптичната пластичност и неврогенезата. Много ползи от упражненията върху мозъка се дължат на BDNF и е възможно упражненията да насърчават BHB в кръвта, което от своя страна преминава в мозъка, за да работи магията си.

„Вече е ясно, че доброволното упражнение може да повиши нивата на мозъчно-извлечения невротрофичен фактор (BDNF) и други растежни фактори, да стимулира неврогенезата, да увеличи устойчивостта към мозъчна обида и да подобри ученето и умствените резултати.“ - Упражнение: поведенческа интервенция за подобряване на здравето и пластичността на мозъка, Тенденции в неврологията

Трето, изглежда, че кетоните балансират възбудата в мозъка. Мозъкът използва два основни типа невротрансмитери, глутамат и GABA, за предаване на информация. Глутаматът е възбуждащ, стимулиращ невроналното бърборене, докато GABA го намалява. Твърде много възбуждане, както в случая с много невродегенеративни заболявания, и невроните умират в процес, наречен екситотоксичност. При хора, склонни към припадъци, кетоните намаляват предаването на глутамат, като същевременно увеличават GABA в синапсите. Това изглежда страхотно за инхибиране на гърчове (и потенциално за невропротекция), но трябва да се чудите какво прави с нормално функциониращия мозък.

Кетоните също инхибират производството на свободни радикали, които съдържат несдвоени електрони, които ги правят силно реактивни (и силно опасни). Повишеният оксидативен стрес от свободните радикали е основен белег на стареенето и невродегенерацията. Свободните радикали са нещастен страничен ефект от метаболизма на глюкозата. Когато намалите консумацията на глюкоза, както в случая с кетогенна диета [или по време на гладуване], това директно намалява количеството свободни радикали. Нещо повече, кетоните стимулират активността на нашата вродена антиоксидантна система за борба с тези молекули.

LifeOmic: Вярно ли е, че кетозата води до подобрена „умствена яснота“?

Шели: Не съм сигурен как това може да бъде научно измерено (например трябва ли да правим тестове в домейна на работната памет или някои други видове памет? Или способност за многозадачност?) Доколкото знам, няма конкретни доказателства за това, въпреки че определено е популярно мнение за r/keto и други форуми.

Наскоро имаше проучване, използващо ЕЕГ, за да се дразнят моделите на мозъчните вълни, свързани с успешното и неуспешното извикване на думи, и първото (успешно изземване) беше описано като тип „умствена яснота“, така че разглеждането на мозъчните вълни може да е мястото, от което да започнете.

Забележка на редактора: За хора с нарушени метаболитни функции или митохондриална дисфункция, кетозата може да подобри възбудимостта на невроните и да намали възпалението, което може да доведе до подобряване на симптомите на когнитивното разстройство, което може да бъде описано от някои хора като психична яснота. За някои периодичното гладуване или кетогенната диета също може да доведе до бърза загуба и подобряване на настроението .

LifeOmic: Каква роля може или може да играе метаболитните интервенции, насочени към инсулиновия път и застаряващите клетки, като ограничаване на калориите и периодично гладуване, за здравословното стареене на мозъка?

Шели: Насочването към инсулиновия път и застаряващите клетки са два много добре документирани начина за поддържане на невронния метаболизъм, синаптична пластичност и учене и памет в стареещия мозък. Например, модулирането на IGF (инсулинови сигнали) пътища може да засили неврогенезата и паметта при възрастни мишки, но трикът е да се измисли начин за активиране на тези пътища с помощта на специфични малки химични лекарства. Напоследък има много по-голям интерес към изследване на сенолитиците, които са лекарства, които елиминират застаряващите клетки. Всъщност някои експерти по застаряването вярват, че този клас лекарства може да се предлагат на пазара през следващото десетилетие и е доказано, че тези лекарства повишават мозъчната функция при възрастни мишки. Макар да не са пряко свързани с метаболитните манипулации, сенолитиците предлагат много силна доказателствена концепция, че елиминирането на застаряващите клетки е мощен начин да поддържате възрастния мозък здрав.