Бактериите, обичайно обитаващи червата на здравите хора - и противовъзпалителните метаболити, които тези бактерии произвеждат - се изчерпват при пациенти с улцерозен колит, показва проучване в Станфорд.

колит

Аида Хабтезион е старши автор на изследване, което описва как хората с улцерозен колит имат недостатъчно количество метаболит, произведен от семейство чревни бактерии.
Стив Кастило

Около 1 милион души в САЩ имат улцерозен колит, сериозно заболяване на дебелото черво, което няма лечение и чиято причина е неясна. Сега проучване на изследователите от Медицинското училище в Станфорд обвързва състоянието с изчезнал микроб.

Микробът произвежда метаболити, които помагат за поддържането на червата здрави.

„Това проучване ни помага да разберем по-добре болестта“, казва д-р Аида Хабтезион, доцент по гастроентерология и хепатология. „Надяваме се, че това ще доведе и до възможността да го лекуваме с естествено произведен метаболит, който вече присъства в големи количества в здрави черва.“

Когато изследователите сравняват две групи пациенти - едната група с улцерозен колит, другата група с рядко невъзпалително състояние - които са били подложени на идентична коригираща хирургична процедура, те откриват, че определено семейство бактерии е изчерпано при пациенти с улцерозен колит. Тези пациенти също са имали недостиг на набор от противовъзпалителни вещества, които бактериите произвеждат, съобщават учените.

Доклад, описващ резултатите от изследването, беше публикуван онлайн на 25 февруари в Cell Host & Microbe. Habtezion е старшият автор. Водещо авторство споделят д-р Сидхарта Синха, асистент по гастроентерология и хепатология и постдокторант Йенех Хайлеселаси, д-р.

Откритията повишават перспективата, че допълването на пациенти с улцерозен колит с тези липсващи метаболити - или може би някой ден да възстанови чревните бактерии, които ги произвеждат - може ефективно да лекува чревно възпаление при тези пациенти и може би тези със свързано състояние, наречено болест на Crohn, Habtezion каза.

Понастоящем в Станфорд се провежда клинично проучване за определяне дали тези метаболити, наречени вторични жлъчни киселини, са ефективни при лечението на болестта. Sinha е главният следовател на процеса, а Habtezion е главният следовател.

Често се налага операция

Язвеният колит е възпалително състояние, при което имунната система атакува тъканите в ректума или дебелото черво. Пациентите могат да страдат от обилно кървене, диария, загуба на тегло и, ако дебелото черво стане достатъчно перфорирано, животозастрашаващ сепсис.

Не е известно лечение. Докато имуносупресорите могат да задържат улцерозен колит, те излагат пациентите на повишен риск от рак и инфекция. Освен това не всички пациенти реагират и дори когато имуносупресорът действа първоначално, неговата ефективност може да отслабне с времето. Около един на всеки пет пациенти с улцерозен колит прогресира до точката, в която се нуждае от пълна колектомия, хирургично отстраняване на дебелото черво и ректума, последвано от репозициониране на долния край на тънките черва, за да се образува J-образна торбичка, която служи като ректум.

Тези „торбички” могат да водят съвсем нормален живот. Половината обаче ще развият поухит, връщане на възпалението и симптоми, които са изпитали в първоначалното си състояние.

Новото проучване започна с клинично наблюдение. „Пациентите с рядко генетично заболяване, наречено фамилна аденоматозна полипоза, или FAP, са изложени на изключително висок риск от рак на дебелото черво“, каза Хабтезион. „За да се предотврати това, те се подлагат на същата хирургична процедура, която правят пациентите с рефрактерен улцерозен колит.“ И все пак пациентите с FAP торбички рядко, ако изобщо изпитат възпалителни атаки върху останалите им долни храносмилателни пътища, както правят пациентите с улцерозен колит с торбичка, каза тя.

Учените от Станфорд решиха да разберат защо. Първата им следа се крие в голяма разлика в нивата на група вещества, наречени вторични жлъчни киселини в червата на седем пациенти с FAP в сравнение със 17 пациенти с улцерозен колит, претърпели операция на торбичката. Изследователите измерват тези нива на метаболит, като изследват пробите на изпражненията на участниците.

Първичните жлъчни киселини се произвеждат в черния дроб, съхраняват се в жлъчния мехур и се освобождават в храносмилателния тракт, за да помогнат за емулгирането на мазнините. По-голямата част от секретираните първични жлъчни киселини се поглъщат в червата, където резидентните бактерии извършват поредица от ензимни операции, за да ги превърнат във вторични жлъчни киселини.

Предварителни изследвания предполагат, без много да се разработват или проследяват, че вторичните жлъчни киселини се изчерпват при пациенти с улцерозен колит и при такива със свързано състояние, болест на Crohn, при които възпаление, разрушаващо тъканите, може да възникне както в дебелото черво, така и в тънките черва.

Изследователите потвърдиха, че нивата на двете най-известни вторични жлъчни киселини, дезоксихолевата киселина и литохоловата киселина, са много по-ниски при проби от изпражнения, взети от пациенти с язвен колит, отколкото при пациенти с торбичка с FAP. Ясно е, че хирургичната процедура не е причинила изчерпването.

Намалено микробно разнообразие

Тези констатации са отразени от наблюдението на учените, че микробното разнообразие в пробите от пациенти с язвен колит е намалено. Освен това изследователите показаха, че едно-единствено бактериално семейство - Ruminococcaceae - е значително по-слабо представено при пациенти с торбички с улцерозен колит в сравнение с пациенти с торбички с FAP. Геномният анализ на всички чревни бактерии в участниците показа, че гените за създаване на ензими, които превръщат първичните жлъчни киселини във вторични жлъчни киселини, също са недостатъчно представени. Ruminococcaceae, но малко други чревни бактерии, носят тези гени.

„Всички здрави хора имат Ruminococcaceae в червата си“, каза Хабтезион. „Но при пациентите с UC торбичка членовете на това семейство бяха значително изчерпани.“

Инкубирането на първични жлъчни киселини с проби от изпражнения от пациенти с торбичка с FAP, но не и от пациенти с улцерозен колит, доведе до ефективно превръщане на тези вещества във вторични жлъчни киселини.

В три различни модела на колит на мишки добавките с литохолова киселина и дезоксихолова киселина намаляват инфилтрацията от възпалителни имунни клетки и нивата на няколко възпалителни сигнализиращи протеини и химикали в червата на мишките, показват изследователите. Добавките също така смекчават класическите симптоми на колит при мишките, като загуба на тегло или признаци на патология на дебелото черво.

И трите модела мишки се считат за представители не само на улцерозен колит, но и на възпалително заболяване на червата като цяло, категория, която включва и болестта на Crohn. Така че констатациите могат да се отнасят и за пациентите с болестта на Crohn, каза Хабтезион.

В продължаващо проучване във Фаза 2 в Станфорд, Sinha, Habtezion и техните колеги разследват противовъзпалителните ефекти при пациенти на 18 до 70 години с улцерозен колит на перорални добавки с урсодезоксихолева киселина, естествена вторична жлъчна киселина одобрен от Администрацията по храните и лекарствата за лечение на първична билиарна склероза и за лечение на камъни в жлъчката. Информация за процеса, който все още набира хора, е достъпна на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03724175.

Хабтезион е асоцииран декан по академичните въпроси в Медицинския факултет, преподавател в Stanford ChEM-H и член на Stanford Bio-X, Станфордския институт по рака, Станфордската група за изследване на рака на панкреаса и Института по неврологии Wu Tsai в Станфорд.

Други съавтори на изследването в Станфорд са докторантите Мин Уанг, д-р Естел Спиър, ​​д-р Гюлшан Сингх и д-р Хонг Намкоонг; бивш учен Linh Nguyen, PhD; бивш постдокторант д-р Каролина Тропини; бивш медицински специалист по гастроентерология, д-р Дейвис Сим; научен сътрудник Karolin Jarr; Ларен Бекер, д-р, инструктор по гастроентерология и хепатология; Д-р Майкъл Фишбах, доцент по биоинженерство; и д-р Джъстин Соненбург, доцент по микробиология и имунология.

Изследователи от Детската болница във Филаделфия също допринесоха за работата.

Работата е финансирана от Националните здравни институти (безвъзмездни средства R01DK101119, KL2TR001083 и UL1TR001085), благотворителния фонд Ann and Bill Swindells, Фондация "Кенет Рейнин" и Лесли и Дъглас Балинджър.

Катедрата по медицина на Станфорд също подкрепи работата.