Резюме

Накратко

вторичен

Вторичният хиперпаратиреоидизъм (SHPT) описва сложна промяна в метаболизма на костите и минералите, която се появява като пряк резултат от хронично бъбречно заболяване (ХБН). Костната болест, добре признато усложнение на SHPT, представлява само малка загриженост в светлината на доказателствата, които корелират SHPT със сърдечно-съдови заболявания и повишен риск от заболеваемост и смъртност при пациенти с ХБН. Пациентите с лека ХБН могат да бъдат асимптоматични и следователно може да не бъдат идентифицирани, докато патологията на SHPT не започне. Идентифицирането на пациентите в риск и оценката за SHPT е наложително, тъй като ранната намеса може да забави или да спре прогресията както на костите, така и на сърдечните заболявания. Диетичните проблеми, фармакотерапията и спазването на пациента са важни съображения при създаването на успешен план за лечение.

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е силно разпространен здравен проблем в Съединените щати и най-често е следствие от хронични заболявания, особено диабет или хипертония. Тъй като ∼ 40% от пациентите с диабет развиват нефропатия, само пациентите с диабет ще представляват 12 милиона души с ХБН. Пет етапа на ХБН се използват за стратификация на пациентите въз основа на степента на бъбречната функция и действат като маркери за прогнозиране на развитието на съпътстващи заболявания на ХБН, като вторичен хиперпаратиреоидизъм (SHPT). Изследванията показват, че пациентите с ХБН, които са класифицирани като Етап 3, Етап 4 или Етап 5, са изложени на риск или може вече да са се развили, SHPT. Ранното идентифициране и лечение на SHPT е от решаващо значение за предотвратяване или контрол на последствията от това усложнение.

Патофизиология на SHPT

Паращитовидните жлези са четири жлези с размер на грахово зърно, разположени на щитовидната жлеза в областта на шията. Въпреки че имената им са сходни, щитовидната и паращитовидната жлези са напълно различни жлези, всяка от които произвежда отделни хормони със специфични функции. Паращитовидните жлези отделят паратиреоиден хормон (PTH), полипептид, който помага да се поддържа правилния баланс на калций и фосфор в организма. PTH участва в хомеостазата на костния метаболизъм чрез регулиране на нивото на калций в кръвта, освобождаване на калций от костите, абсорбция на калций от червата и екскреция на калций в урината. Следователно нивата на калций и други минерали, участващи в метаболизма на костите, като фосфор и витамин D, влияят върху секрецията на PTH от паращитовидната жлеза. Цялата молекула PTH се състои от последователност от 84 аминокиселини, наричани непокътнат хормон (iPTH). Въпреки че по-малките фрагменти от тази молекула могат да имат уникални действия в организма, обикновено iPTH се измерва и използва за оценка на костния метаболизъм и костните заболявания.

Патофизиология на вторичния хиперпаратиреоидизъм.

SHPT, вторичен за ХБН, е свръхпроизводство на PTH, причинено от няколко промени, които се случват в костния и минерален метаболизъм в резултат на намалена бъбречна функция (Фигура 1). Първите промени, които обикновено се случват с намаляваща бъбречна функция, включват дефицит на активиран витамин D и увеличаване на екскрецията на фосфор от останалите функционални нефрони. И двете промени стимулират увеличаване на синтеза и секрецията на PTH.

Витамин D

Терминът „витамин D“ се използва общо за много вещества или форми на витамин D. В организма витамин D3 е активната форма на витамин D. Предшествениците на хормона витамин D3 се получават от хранителни източници и излагане на ултравиолетова светлина . След това тези предшественици претърпяват две важни ензимни реакции. Полученият молекула калцитриол или активен витамин D3 [1,25- (OH) 2D3)] е активната форма, която се свързва с рецептора за витамин D (VDR). 1 При нормални обстоятелства витамин D3 играе жизненоважна роля в регулирането на синтеза и освобождаването на PTH. Чрез стимулиране на паращитовидния VDR, той намалява производството на PTH. Витамин D3 също намалява непряко PTH чрез стимулиране на VDR в червата, като по този начин увеличава абсорбцията на калций и серумния калций. С намаляването на бъбречната функция намалява активността на бъбречната 1α-хидроксилаза, която е отговорна за крайната реакция на хидроксилиране при синтеза на калцитриол. При влошаване на ХБН бъбреците стават по-малко способни да извършват 1α-хидроксилиране и следователно активните нива на витамин D3 стават дефицитни и увеличават концентрациите на PTH. 4

Фосфорен метаболизъм

Тъй като скоростта на гломерулна филтрация (GFR) намалява до 2, екскрецията на фосфор се променя в нефрона. Въпреки че половината от нефроните не работят за отделяне на фосфор, останалите нефрони компенсират чрез хипер-екскреция на дневния фосфорен товар, за да поддържат нормални серумни концентрации на фосфор. Компенсацията обикновено може да продължи, докато GFR спадне до 2. При прогресивна ХБН, когато останалите нефрони вече не могат да отделят достатъчно фосфорното натоварване, се открива хиперфосфатемия.

Калцият, двувалентен катион, и фосфорът, едновалентен анион, имат висок афинитет на свързване един към друг. В серума, тъй като концентрацията на един или двата йона се увеличава, има повишен риск от образуване на йонна връзка, създавайки неразтворим комплекс. Този процес може да доведе до калцификация извън скелета и потенциално калцифилаксия или сърдечно заболяване. 5 Освен това валежите могат да намалят серумните концентрации на калций, като допълнително стимулират секрецията на PTH. Всъщност производството и секрецията на PTH могат да бъдат стимулирани от хипокалциемия, хиперфосфатемия и дефицит на витамин D. 6,7 Тъй като PTH е главно отговорен за предотвратяването на хипокалциемия, той стимулира остеокластите да лизират костите, освобождавайки калций в серума. При нормални условия има хомеостаза, включваща остеокластна активност и остеобластна синтетична активност. SHPT създава дисбаланс на тези дейности, което води до засилено разграждане на костите, което възниква при бъбречна остеодистрофия. 8,9

Влияние и последици от SHPT: Костна болест

Бъбречната остеодистрофия се отнася до няколко костни нарушения, които произтичат от патофизиологията на костния и минерален метаболизъм при ХБН: osteitis fibrosa cystica, остеомалация и адинамично костно заболяване. Osteitis fibrosa cystica се нарича костно заболяване с висок оборот и е свързано с повишени концентрации на PTH, които стимулират активността на остеокластите, разграждането на костите и резорбцията. Остеомалацията („мека кост“) се характеризира с нисък оборот на костите и необичайна минерализация и в исторически план се свързва с алуминиева токсичност. 8,10 Адинамичната костна болест се нарича болест с нисък оборот с нормална минерализация и може да е резултат от ниски нива на ПТХ. 11 Разпространението на адинамичната костна болест се увеличава 11 и може да е следствие от прекомерното потискане на PTH от употребата на агенти на витамин D, калцимиметици и фосфатни свързващи вещества, поотделно или в комбинация.

Въздействие на промените: Калцификация извън скелета

В допълнение към костните минерални дефекти и заболявания, промените в калция, фосфора, витамин D и PTH причиняват други вредни последици при пациенти с ХБН. Екстраскелетната калцификация (предимно сърдечно-съдова калцификация) е документирана при пациенти с ХБН 12 и е пряко свързана с увеличаване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. 13 Пациентите с ХБН, особено в краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD), имат повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Всъщност изследванията показват, че основната причина за смърт при пациенти с ESRD са сърдечно-съдови заболявания. 14 Изследване на пациенти на хемодиализа установи, че дори когато са стратифицирани за променливи като пол, раса и наличие на диабет, пациентите на диализа все още имат сърдечно-съдова смъртност, близо 30 пъти по-голяма от общата популация. 15

Със сигурност съпътстващите заболявания, като диабет, хипертония, хиперлипидемия и анемия, играят роля в тези находки. Скорошни изследвания обаче също така определят сърдечно-съдовата калцификация като фактор, допринасящ за това. Направени са корелации между сърдечно-съдовата калцификация и фактори като хиперфосфатемия, повишен калциумфосфорен продукт (Ca × P), хиперкалциемия, терапия с витамин D и увеличени дози калций-съдържащи фосфатни свързващи вещества и калциеви добавки.

Балансът на калций, фосфор, витамин D и iPTH е сложен и взаимосвързан. Пациентите трябва да се придържат към диетичните ограничения, диализните терапии и сложните схеми на лечение. Тези фактори създават бариери за постигане и поддържане на контрол над SHPT. Всъщност едно проучване на близо 200 амбулаторни пациенти с хронична хемодиализа разкрива, че 16

Цели на лечението с SHPT

Целеви диапазони и честота на наблюдение на биохимичните параметри * 20.

Управление на SHPT терапия с витамин D в етапи 3 и 4 ХБН

За пациенти със стадий 3 или стадий 4 ХБН, една от първите аномалии, отбелязани при оценката, може да бъде изолирано увеличение на iPTH. Ако концентрацията на iPTH надвишава целевия диапазон, трябва да се измери серумна концентрация 25 (OH) D и ако се установи, че тя е 30 ng/ml и концентрацията на iPTH надвишава целевия диапазон, трябва да се започне активиран агент на витамин D ( Таблица 3). 20 Независимо кой агент от витамин D се използва, концентрациите на калций и фосфор трябва да се наблюдават и поддържат в рамките на целевия диапазон, за да се предотврати утаяването на калций в меките тъкани и кръвоносните съдове.

Дозиране на перорален ергокалциферол при пациенти с 3 и 4 стадии на ХБН 20. *

Първоначално дозиране на орална терапия с витамин D стерол за лечение на повишени концентрации на iPTH при пациенти със стадии 3 и 4 на ХБН 33 *

Диетично ограничаване на фосфатите

Хиперфосфатемията обикновено става преобладаваща, тъй като GFR намалява до 2 .

Диетичното ограничаване на фосфатите е една от първите интервенции, препоръчани за намаляване на серумните концентрации на фосфат. Храните с високо съдържание на фосфати включват млечни продукти, месо, боб, тъмни газирани напитки, бира и ядки. Много храни с високо съдържание на фосфор също са основни източници на протеини, особено месото. Обикновено пациентите са инструктирани да намалят приема си или да избягват храни с високо съдържание на фосфор, но не с високо съдържание на протеини. Примери за храни, които трябва да се избягват, включват сирене, мляко, сладолед, бира и тъмни газирани напитки. Източници на протеини не се задържат, тъй като неправилното хранене може да доведе до хипоалбуминемия, което е свързано с повишена заболеваемост и смъртност при ХБН. Само диетичното ограничение на фосфатите често е недостатъчно за поддържане на серумните концентрации на фосфор в целевия диапазон. В този случай могат да се използват фосфатни свързващи вещества за предотвратяване на хиперфосфатемия.

Фосфатни свързващи агенти

Фосфат свързващите агенти намаляват концентрациите на серумен фосфат чрез свързване с диетичния фосфат в червата, образувайки неразтворим комплекс, който се екскретира с изпражненията. Оптимално тези средства се прилагат с храна и обикновено се приемат три пъти дневно по време на хранене. Пациентите, които се нуждаят от ентерално хранене, може да се нуждаят от по-често приложение. Най-голямото предизвикателство за успешното използване на фосфатни свързващи вещества е приемането и спазването от страна на пациента. Обучението на пациентите е наложително, тъй като тези лекарства трябва да се приемат няколко пъти на ден и могат значително да увеличат лекарствената тежест на пациентите. Таблица 4 изброява някои от най-често използваните продукти и лекарствени форми.

Примери за фосфатно-свързващи лекарства и информация за първоначално дозиране

Фосфатните свързващи вещества от различни класове могат да се комбинират за постигане на целеви концентрации на фосфор и калций. Всъщност комбинираното използване на калций-съдържащо фосфатно свързващо вещество и не-калциево-съдържащо фосфатно свързващо вещество може да намали нивото на серумния фосфор, като същевременно поддържа концентрацията на калций. По същия начин може да се наложи използването на едно или повече несъдържащи калций фосфатни свързващи вещества (напр. Севеламер хидрохлорид, лантанов карбонат и алуминий) при пациенти с хиперфосфатемия със съпътстваща хиперкалциемия. Често пациентите с ХБН ще се нуждаят от терапия за понижаване на iPTH и серумните концентрации на фосфор. Фосфатните свързващи вещества обикновено се използват едновременно с терапия с витамин D или калцимиметично средство за контрол на всички участващи биохимични параметри (т.е. калций, фосфор, Ca × P и iPTH).

Терапия с витамин D в етап 5 на ХБН

Както е описано по-рано, витамин D е от съществено значение за много физиологични процеси. Терапията с ергокалциферол трябва да започне по време на всеки стадий на ХБН, ако концентрациите на 25 (OH) D са 20

В момента в Съединените щати има три търговски агента за витамин D. Калцитриолът е първият наличен агент. Той има същата структура като ендогенния активиран витамин D3 [1,25 (OH) D3] и следователно същите фармакологични действия. Той стимулира чревните и паращитовидните VDR рецептори. Поради афинитета си към VDR на червата, калцитриолът има най-голяма склонност да увеличава серумните концентрации на калций от трите агента на витамин D. 21,22 Както пероралните, така и инжекционните форми са общодостъпни. Като цяло, калцитриолът е най-евтиният наличен перорален или инжекционен продукт и е средство от първа линия. Особено полезно е, когато нивото на серумния калций е по-малко от средната точка на целевия диапазон.

Парикалцитол и доксеркалциферол са агенти на витамин D, които имат по-малък афинитет към чревните рецептори и следователно е доказано, че причиняват по-ниска честота на хиперкалциемия. 23 Някои проучвания показват, че доксеркалциферолът причинява повече хиперкалциемия, отколкото парикалцитол. Тази констатация е противоречива; проучванията бяха трудни за тълкуване поради употребата на едновременни лекарства, по-специално продукти, съдържащи калций. 24,25 Една забележителна разлика между двата агента е, че доксеркалциферолът е пролекарство за витамин D2, 1α (OH) D2 и изисква активиране от чернодробна 25-хидроксилаза. Следователно, доксеркалциферол не трябва да се използва при пациенти с чернодробна дисфункция.

При всеки агент на витамин D рискът от повишаване на серумните концентрации на калций е по-голям по време на перорално приложение на лекарството, отколкото при интравенозно приложение. Всички агенти с витамин D трябва да бъдат титрувани, за да поддържат iPTH, калций, фосфор и Ca × P в рамките на целевите граници на KDOQI. Поради риска от хиперкалциемия, липсата на специфичен агент или други фактори, може да се наложи смяна на продуктите и конвертиране на дозите. Терапията с какъвто и да е агент с витамин D трябва да започне само когато серумните концентрации на калций и фосфор са в рамките на целевите граници. Дозата на витамин D трябва да се намали или временно да се преустанови, ако Ca × P е> 55 mg 2/dl 2, за да се сведе до минимум рискът от извънклетъчно калциране. По същия начин дозата на витамин D трябва да бъде намалена или временно прекратена, ако концентрацията на iPTH падне под долната граница на целевия диапазон, за да се избегне рискът от адинамично костно заболяване.

Примерен алгоритъм за управление на минерални и костни заболявания с ХБН при пациенти с повишени iPTH и нормални/ниски концентрации на калций.