Интервю с д-р Морийн Бангър, старши продуктов мениджър ADME Tox Solutions в Lonza, проведено от Адам Кинг

защо

Можете ли да дадете кратък преглед на Lonza, пазарите, които обслужвате, и видовете продукти, които произвеждате?

Lonza е голяма, мултинационална корпорация, обслужваща целия тръбопровод за разработване и производство на фармацевтични продукти, от неклинични изследователски продукти до крайни решения за дозиране и доставка. Нашето бизнес звено по биология, по-специално, обслужва предимно неклиничните и предклиничните фази на разработване на лекарства. В рамките на тази единица имаме модерен център за клетъчно съвършенство, където произвеждаме широчина от първични клетки, включително чернодробни, кожни, бъбречни, чревни и белодробни клетки, получени от множество донори. Освен това нашата група услуги по поръчка може да отговори на конкретни заявки от тип клетка. Освен това подкрепяме използването на първични клетки за приложения за откриване на лекарства с допълнителни продукти като среди за клетъчни култури, технологии за трансфекция и комплекти за анализ.

Бихте ли обяснили какво представляват първичните клетки и как те са полезни при ADME и токсикологични изследвания?

Първичните клетки се изолират директно от здрави човешки или животински тъкани. Те се различават от туморните клетъчни линии по това, че имат нормални диплоидни хромозоми и поддържат голяма част от физиологичните свойства на тъканта, от която са получени.

По време на разработването на лекарството и преди въвеждането на ново лекарство на човешки пациент е необходимо да се предвиди как лекарството може да се метаболизира при здрав индивид и как това лице може да реагира неблагоприятно на лекарството. Нашият опит показва, че туморните клетъчни линии създават лоши предиктори за това как здравият човек може да реагира на лекарство поради обикновено заболяване и анеуплоидия (състоянието на необичаен брой хромозоми в хаплоиден набор). Напротив, откриваме, че тестването на първични човешки клетки, получени от различни донори, ни позволява да оценим ефектите от биологичните вариации на лекарствения метаболизъм.

В не толкова далечното минало теренът разчиташе основно на проучвания върху животни, за да определи тези прогнози. Сега първичните клетки, получени от човешка тъкан, все повече се приемат като алтернативи на животинските модели поради нашето по-голямо разбиране за физиологичната вътрешна работа на клетките.

Тъй като FDA увеличава контрола върху избора на животински модели, има по-голямо използване на in vitro анализи, използващи нормални човешки клетки, за да се даде възможност за разработване на правилните маркери и модели за изследвания надолу по веригата. Първичните човешки хепатоцити, изолирани от черния дроб, например, сега са широко приети като прогностичен in vitro модел за метаболизъм на лекарствата. Други първични клетки, получени от нормална здрава кожа, бъбреци, черва, сърце, мускули и бели дробове, все повече се използват като модели за прогнозиране на метаболизма на лекарствата или токсичността.

Как изследователят може да използва първични клетки в проучвания за лекарствени взаимодействия?

Широко признато е, че проучванията за лекарствено взаимодействие (DDI) са решаваща част от предклиничния етап във всяка програма за разработване на лекарства с малки молекули. Лекарствените взаимодействия възникват, когато метаболизмът на лекарството влияе положително или отрицателно върху ефектите на друго лекарство. Тъй като много хора приемат множество лекарства всеки ден, тези видове взаимодействия трябва да бъдат включени в специфичните показания за употреба, предоставяни на лекарите и фармацевтите. Актуализираните насоки на FDA за in vitro проучвания по време на доклиничното развитие препоръчват използването на първични човешки хепатоцити от поне три различни донора, за да се предвиди потенциалът на DDI за всеки нов химикал преди началото на клиничните проучвания. В зависимост от резултатите от тези първични изследвания на човешки хепатоцити, разработчикът може да се наложи да включи предупреждения върху опаковката на лекарството.

Как се различава това от начина, по който първичните клетки могат да се използват при проучвания за токсичност на лекарствата?

Това е една от особено вълнуващите възможности за първични клетки и такава, при която можем да намалим количеството тестове върху животни. Досега регулаторните агенции обикновено препоръчваха проучвания върху животни за тестване на токсичността. Тъй като обаче животинските модели често не предсказват човешките отговори и нараства желанието да се сведат до минимум тестовете върху животни по етични причини, много изследователи сега използват първични човешки клетки, получени от здрава тъкан, за да допълват и дори да заменят проучвания върху животни.

Свързани истории

Първичните клетки стават особено важни, когато по време на предклиничните тестове възникне честота на токсичност при животни. Чрез включване както на животински, така и на човешки клетки рамо до рамо в изследвания на механистична токсичност, изследователите могат по-категорично да покажат на регулаторите как механизмът на токсичност е различен между животните и хората и да намерят начини за модифициране на лекарството, за да се премахне потенциалът за токсичност. 3D моделите клетки и платформите орган върху чип, които по-лесно имитират човешката физиология, също са все по-важни в тази фаза от разработването на лекарства.

Има ли органи, от които изследователите не могат да извличат първични клетки?

Първичните клетки всъщност могат да бъдат изолирани от почти всяка тъкан. Единственият орган, от който е трудно да се изолират първичните клетки, е човешкият мозък. Поради тази причина повечето първични клетки от неврен произход, използвани в изследвания на механистична токсичност, са животински.

Могат ли първичните клетки да се използват при изследвания, свързани с неврони и ADME и токсикологични изследвания?

Да, in vitro анализи са разработени в подкрепа на in vivo тестове за възрастни и невротоксичност при развитие. Анализите за израстване на неврити могат да оценят токсичността на съединенията върху растежа на невроните и могат да бъдат конфигурирани за анализ с висока производителност. Напоследък се появяват многоелектродни масиви (MEA) като инструмент за избор за разбиране на функцията и механизмите на невротоксичните реакции на съединенията. В скорошно проучване изследователите използваха кортикални неврони на плъх на Lonza, култивирани на платформа MEA, и успяха да докажат, че мрежовите електрофизиологични реакции могат надеждно да разграничат проконвулсантните съединения от възбуждащите съединения, инхибиторните съединения и антиепилептичните лекарства. Тази способност за извършване на функционална характеристика на активността и свързаността на невронните клетъчни култури отваря вратата за по-нататъшни проучвания за безопасност и токсикология, моделиране на болести в ястие и изследвания за откриване на лекарства.

Има ли други приложения на първични клетки с ADME и токсикологични изследвания?

В момента откриваме, че първичните клетки, получени от белодробна тъкан, са предпочитани от много компании в химическата индустрия, които трябва да разберат ефекта на летливите лекарства и наночастици върху белите дробове. Например първичните човешки бронхиални епителни клетки и малките епителни клетки на дихателните пътища могат да образуват плътните бариери и други специфични характеристики на човешките дихателни пътища, които могат лесно да бъдат поставени в специални култури на границата на въздуха и течността.

Моделирането на кожата е друго голямо приложение на първичните клетки в проучванията за токсичност. Определянето на това какво се случва с кожата при контакт с нов химикал е от съществено значение и използването на животински модели за тази цел често не е разрешено. За да се справи с това, първичните човешки кератиноцити и дермалните фибробласти могат да се комбинират в колагенова матрица, за да имитират кожата с пълна дебелина за извършване на тестове в лаборатория, а не при животни.

Трябва също да подчертаем значението на бъбреците като ключов орган по пътя на екскрецията на химикали, което води до това, че той е често срещано място на токсичност. В отговор първичните човешки бъбречни проксимални тубулни епителни клетки са използвани в специални поточни модели, за да имитират преминаването на химикал през тубулите и измерване на токсичността. С напредъка в разработването на биологични лекарства, бихме предположили, че става все по-важно да се тества в множество тъкани за кръстосана реактивност и свързана токсичност, като се използват първични клетки, получени от нормална, здрава кожа, бъбреци и черва.

Какво следва за Lonza?

Въз основа на нашия опит, ние очакваме голям ръст в приемането на първичните клетки като валидни прогнозни модели за ADME и токсикологични приложения в разработването на лекарства. Новият ни Център за клетъчно съвършенство в RTP, Северна Каролина, САЩ, означава, че Lonza е в идеална позиция да разшири нашите R&D и производствени възможности, за да отговори на нарастващите нужди на пазара за широк спектър от висококачествени първични клетки, изолирани директно от здрави човешки или животински тъкани.

С нашите интегрирани решения и опит в клетъчната биология, ние вече подкрепяме няколко големи фармацевтични компании, които работят за разработване и валидиране на нови сложни първични клетъчни модели в подкрепа на своите доклинични програми. Подкрепен от ангажимента ни за качество и непрекъснато усъвършенстване, Lonza се стреми да стане доставчик на избор по отношение на първичните клетки.

За д-р Морийн Бънгър

Д-р Maureen Bunger е старши продуктов мениджър за ADME Tox Solutions в Lonza. Тя има обширни познания в тази област и важната роля за откриването на наркотици. С над 20-годишен опит в областта на науката за живота, Морийн съчетава практически опит в инструментите за наука за живота, включително разработване на първични клетъчни анализи за ADME и оценка на токсичността, с опит в продажбите и маркетинга, за да стимулира разработването на нови продукти и стратегиите за комерсиализация. Морийн е получила докторска степен по молекулярна токсикология от Университета на Уисконсин-Мадисън през 2001 г. и е завършила следдокторско обучение в Националния институт по екологични здравни науки (NIEHS), който е част от Националния здравен институт (NIH) и е съавтор на 18 рецензирани статии.

Политика за спонсорирано съдържание: News-Medical.net публикува статии и свързано съдържание, което може да бъде получено от източници, в които имаме съществуващи търговски отношения, при условие че такова съдържание добавя стойност към основния редакционен дух на News-Medical.Net, който е да образова и информира сайта посетители, заинтересовани от медицински изследвания, наука, медицински изделия и лечения.

Цитати

Моля, използвайте един от следните формати, за да цитирате тази статия във вашето есе, доклад или доклад:

Лонза. (2020 г., 24 март). Защо първичните клетки са важни за проучванията In vitro ADME-Tox. Новини-Медицински. Получено на 11 декември 2020 г. от https://www.news-medical.net/news/20200326/Why-Primary-Cells-Are-Important-for-In-Vitro-ADME-Tox-Studies.aspx.

Лонза. „Защо първичните клетки са важни за изследванията на In vitro ADME-Tox“. Новини-Медицински. 11 декември 2020 г. .

Лонза. „Защо първичните клетки са важни за изследванията на In vitro ADME-Tox“. Новини-Медицински. https://www.news-medical.net/news/20200326/Why-Primary-Cells-Are-Important-for-In-Vitro-ADME-Tox-Studies.aspx. (достъп до 11 декември 2020 г.).

Лонза. 2020. Защо първичните клетки са важни за ин витро проучванията ADME-Tox. News-Medical, гледано на 11 декември 2020 г., https://www.news-medical.net/news/20200326/Why-Primary-Cells-Are-Important-for-In-Vitro-ADME-Tox-Studies.aspx.

News-Medical.Net предоставя тази медицинска информационна услуга в съответствие с тези условия. Моля, обърнете внимание, че медицинската информация, която се намира на този уебсайт, е предназначена да подкрепя, а не да замества връзката между пациент и лекар/лекар и медицинските съвети, които те могат да предоставят.

News-Medical.net - сайт на AZoNetwork