Дейвид Брадли

Изследователски център за диабет и метаболизъм, Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Катедра по вътрешни болести, Държавният университет в Охайо, Колумб, Охайо

причина

Повече от две трети от населението на САЩ е с наднормено тегло или затлъстяване, което не само увеличава риска от диабет тип 2 (T2D) и компоненти на метаболитния синдром, но също така повишава риска от множество видове рак, включително колоректален рак, постменопаузална гърда рак, рак на ендометриума, бъбречно-клетъчен карцином, аденокарцином на хранопровода, рак на панкреаса и рак на черния дроб. Повече от половината от всички видове рак, диагностицирани при жени, и почти една четвърт от всички видове рак, диагностицирани при мъже, са свързани с наднормено тегло и затлъстяване (1). Въпреки че връзките между излишното телесно тегло и риска от рак вероятно са сложни и потенциалният (ите) механизъм (и), лежащ в основата на тази асоциация, не е напълно разбран, много от тях са предложени, включително съвместното съществуване на инсулинова резистентност/хиперинсулинемия, аномалии в биосинтеза на хормони и хормонални пътища, нарушаване на циркадния ритъм и промени в чревния микробиом, наред с други (2). В допълнение, затлъстяването е свързано с хронично и системно провъзпалително състояние както в мастната тъкан, така и в локалната туморна микросреда, което може да участва в сложен кръстосан разговор, който разпространява развитието на тумора (3).

По-специално, както наблюдателните, така и кохортните проучвания по-рано са установили положителна връзка между затлъстяването, метаболитните заболявания и рака на щитовидната жлеза. Тази връзка беше илюстрирана от скорошен систематичен преглед на 15 проучвания, които установиха, че връзката не е свързана единствено с по-високо откриване на рак (4) и мета-анализ, който съобщава за 25% по-голям риск от рак на щитовидната жлеза при лица с наднормено тегло и 55 % по-голям риск от рак на щитовидната жлеза при лица със затлъстяване в сравнение с лица, които са слаби. Поразително е, че увеличението на индекса на телесна маса (ИТМ) с 5 единици и увеличението на талията към тазобедрената става с 0,1 единици увеличават риска от рак на щитовидната жлеза съответно с 30% и 14% (5). Този повишен риск изглежда е специфичен за папиларни, фоликуларни и анапластични варианти, с намален риск, наблюдаван за медуларен рак на щитовидната жлеза, което показва потенциална зависимост от вида на тумора и хистологичната специфичност. Тези и други открития доведоха до заключението на Международната агенция за изследване на рака, че ракът на щитовидната жлеза е един от 13 идентифицируеми ракови заболявания, при които затлъстяването играе причинно-следствена роля, макар и да дава малък, но значителен риск (съотношение на шансовете 1,17 при мъжете и 1,04 при жените) и се основаваше предимно на епидемиологични проучвания за контрол на случая и механистични проучвания (6).

Настоящите епидемии от затлъстяване и синдром на метаболитна/инсулинова резистентност, които повишават риска от пациенти, развиващи T2D, също са придружени от нарастване на нодуларно заболяване на щитовидната жлеза, главно под формата на нодуларна хиперплазия (7). Предложените механизми включват отговор на хиперинсулинемия, тъй като инсулинът упражнява както метаболитни, така и митогенни ефекти върху прицелните клетки и повишена бионаличност на инсулиноподобен растежен фактор-1 в съчетание с намален чернодробен инсулиноподобен растежен фактор, свързващ протеин 1 (8).

Повечето проучвания до момента обаче са ограничени от техния напречен разрез, наблюдателен характер и трудности при контролирането на всички потенциални объркващи фактори, включително възраст, пол, статус на тютюнопушенето, история на радиация и прием на йод. В допълнение може да се въведе имплицитна пристрастност, тъй като пациентите със затлъстяване са по-склонни да получат скрининг не само за функцията на щитовидната жлеза, но и за нодуларност на щитовидната жлеза, което може да доведе до увеличаване на наблюдението на рака на щитовидната жлеза и в крайна сметка диагнози. Окончателните доказателства, че интервенциите за отслабване, включително чрез начин на живот или бариатрична хирургия, намаляват риска от рак на щитовидната жлеза, също са смесени, с ограничен фокус върху потенциалните механизми.

В придружаващото проучване на Fussey et al (9) авторите изследват дали излишното затлъстяване и T2D са свързани с доброкачествено възлово заболяване на щитовидната жлеза и диференциран рак на щитовидната жлеза при голям брой пациенти с европейски произход в биобанката на Обединеното кралство, включително 1812 пациенти, които имал доброкачествени възли и 425 с диференциран рак на щитовидната жлеза. След това те допълнително оценяват причинно-следствената връзка чрез извършване на рандемизация на Мендел, подход, при който случайни генетични варианти тестват дали признаци като затлъстяване и T2D са причинени за нодуларността на щитовидната жлеза и рака (а не обратното) и го правят без пристрастия или много от възникналите проблеми със объркващи фактори. Този тип анализ не е докладван по-рано за затлъстяване и свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания във връзка с рак на щитовидната жлеза или доброкачествена нодуларност на щитовидната жлеза.

Техните наблюдателни анализи установяват положителни връзки между доброкачествените възлови заболявания на щитовидната жлеза и затлъстяването и T2D (и тенденция между затлъстяването и рака на щитовидната жлеза), до голяма степен съответстващи на предишната литература (4-6), дори когато се контролира възрастта, пола, състоянието на тютюнопушенето, консумация на алкохол, индекс на лишаване от Townsend, ИТМ и T2D. И все пак чрез Менделева рандомизация изненадващо не се наблюдава причинно-следствена роля на затлъстяването и само малко повишено съотношение на шансовете, свързващо T2D и доброкачествено възлово заболяване на щитовидната жлеза и T2D и диференциран рак на щитовидната жлеза в най-високия квартил спрямо най-ниския квартил на генетичната отговорност. Тези резултати предполагат, че затлъстяването, при липса на T2D, не носи повишен риск.

Въпреки че констатациите са забележителни, проучването и неговите констатации не са без ограничения. Относително ниският брой на идентифициран рак на щитовидната жлеза и доброкачествени възлови случаи може да се дължи на недостатъчно самоотчитане на диагнози, подкодиране или изключване на тези със съществуващо заболяване, които не са били подложени на ултразвук/биопсия и др. Предвид ниския брой пациенти с тежест на заболяването, които са били мъже, и ограниченото разнообразие от популация от пациенти, резултатите може да не са приложими за много групи пациенти. В допълнение, критериите за включване/изключване може да са погрешно класифицирали или изключили някои от участниците, включително тези пациенти с диабет тип 1, които са били диагностицирани след 35-годишна възраст и са имали бавна прогресия до инсулинова зависимост, и пациенти с T2D, които са били изключени, ако те са започнали с инсулин в рамките на една година от поставяне на диагнозата. И накрая, причинният ефект на затлъстяването върху медуларния рак на щитовидната жлеза не може да бъде определен.

Независимо от това, проучването е напредък в нашето разбиране за връзката между затлъстяването, T2D и заболяването на щитовидната жлеза и предоставя ценна стъпка при определяне дали затлъстяването (и свързаните с него съпътстващи заболявания) всъщност играе причинно-следствена роля при доброкачественото възловидно заболяване на щитовидната жлеза или диференциран рак на щитовидната жлеза. Имаше предишни доклади, използващи рандемизация на Мендел за оценка на причинно-следствената връзка със заболявания на щитовидната жлеза и предсърдно мъждене и сърдечно-съдови заболявания, но това е първият доклад относно полиморфизмите на затлъстяването и риска от възли на щитовидната жлеза/рак на щитовидната жлеза. Въпреки че не са окончателни поради няколко важни ограничения, включително общата приложимост, докладваните открития поставят под въпрос дали връзките между затлъстяването и диференцирания рак на щитовидната жлеза са просто епифеномен, а не пряка, установима причинно-следствена връзка.

Предвид сложността на темата, е необходимо по-нататъшно разследване за възпроизвеждане на констатациите при по-големи групи пациенти, особено при мъже и при тези с различен етнически произход. В допълнение, добре разработените интервенционни проучвания, оценяващи ефектите върху загубата на тегло върху риска от пациента, с едновременно механистично прозрение, ще бъдат безценни за по-нататъшното разбиране и всякакви терапевтични препоръки.