Механизми и клинични отговори на секвестирането на жлъчните киселини

  1. Bart Staels, PHD 1 и
  2. Вивиан А. Фонсека, д-р 2
  1. 1 Institut Pasteur de Lille, INSERM U545, Université Lille Nord de France, Лил, Франция;
  2. 2 Секция за ендокринология, диабет и метаболизъм, Здравен научен център на университета Tulane, Ню Орлиънс, Луизиана.
  1. Автор-кореспондент: Bart Staels, bart.staelspasteur-lille.fr .

Механизми и клинични отговори на секвестирането на жлъчните киселини

Отдавна е известно, че жлъчните киселини улесняват храносмилането и усвояването на липидите в тънките черва, както и регулират хомеостазата на холестерола (1,2). През последното десетилетие обаче стана ясно, че жлъчните киселини не са просто детергенти за храносмилането и основният път, управляващ катаболизма на холестерола. Жлъчните киселини вече са признати за хормони, участващи в регулирането на различни метаболитни процеси (3). Чрез активиране на различни сигнални пътища жлъчните киселини регулират не само собствения си синтез и ентерохепаталната циркулация, но също така и триглицеридите, холестерола, глюкозата и енергийната хомеостаза (2).

жлъчни

Манипулирането на ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини чрез секвестиране на жлъчна киселина с несистемно абсорбирани смоли може да модулира процесите, регулирани от жлъчните киселини. Докато секвестрантите на жлъчните киселини (BAS) се използват повече от 40 години при лечението на дислипидемия (1), се появиха по-нови данни, които разшириха ролята си в лечението на дисгликемия при диабет тип 2 (4–9). Първоначалните данни, предполагащи такъв ефект, са получени от post hoc анализ на клинично изпитване за дислипидемия, който определя, че BASs понижава глюкозата, особено в сравнение с други лекарства за понижаване на липидите (4). Впоследствие тази концепция е доказана в няколко проучвания, показващи, че BAS, като колесевелам, понижават глюкозата (5-8).

Този преглед изследва последните данни, изследващи възможните механизми, свързани с регулирането на метаболизма на глюкозата от жлъчните киселини и потенциалното въздействие на нарушаването на тяхната ентерохепатална циркулация върху диабета. Също така ще обобщим наличните данни от клинични изпитвания, които подкрепят регулаторното одобрение на колесевелам за лечение на хипергликемия при диабет тип 2.

ТРАДИЦИОННА РОЛЯ НА ЖЪЧЛЕНИТЕ КИСЕЛИНИ: ХРАНОСТ, ХАРАКТЕРИСТИКА И АВТОРЕГУЛАЦИЯ

Жлъчните киселини са мощни „храносмилателни повърхностноактивни вещества“, които насърчават усвояването на липидите (включително мастноразтворимите витамини), действайки като емулгатори (1,2).

Жлъчните киселини представляват основния път за катаболизма на холестерола и представляват ∼50% от дневния оборот на холестерола (1). Синтезът на жлъчни киселини се осъществява изключително в черния дроб в поредица от ензимни реакции в хепатоцита, които превръщат хидрофобния холестерол в по-разтворими във вода амфифатни съединения (2). Производството на жлъчни киселини е локализирано предимно в перивенозните хепатоцити, т.е. клетките, заобикалящи централната чернодробна вена (10).

Непосредствените продукти на синтетичните пътища на жлъчните киселини се наричат ​​първични жлъчни киселини. Холената киселина и хенодеоксихолевата киселина са основните жлъчни киселини, образувани при хората. Действието на чревната бактериална флора върху първичните жлъчни киселини води до образуването на вторични видове жлъчни киселини: дезоксихолова и литохолова киселини, получени съответно от холова киселина и хенодеоксихолова киселина (2).

Етапите, водещи до образуване на първични жлъчни киселини, включват хидроксилиране на холестерола, катализирано от цитохром Р450 ензима холестерол 7α-хидроксилаза (CYP7A1), първата и ограничаваща скоростта стъпка на така наречения класически или неутрален път на биосинтеза на жлъчните киселини (1, 2,11,12). Дейността на CYP7A1 е обект на сложни режими на контрол. Превръщането на холестерола в жлъчни киселини се определя главно от този път (2).

Синтезът на жлъчна киселина може да се осъществи и по „алтернативен“ или „кисел“ път, който се управлява от ензима CYP27A1 и превръща оксистеролите в жлъчни киселини (1,2). За разлика от CYP7A1, CYP27A1 не се регулира от жлъчните киселини (2). Смята се, че само 6% от синтеза на жлъчна киселина се осъществява по този път (13), но данните също така показват, че при определени условия, като развитие на плода (14) и хронично чернодробно заболяване (13), този път може да допринесе по-значително за синтез на жлъчна киселина. Последващото превръщане на междинните продукти на жлъчната киселина от класическия или алтернативния път в холева киселина или хенодеоксихолова киселина се регулира от CYP8B1; взаимодействието на тези междинни съединения с този ензим определя количеството на холевата киселина спрямо образуваната хенодеоксихолова киселина. Хидроксилирането чрез CYP8B1 води до образуването на по-хидрофилната молекула на холевата киселина. По този начин съотношението холова киселина/хенодезоксихолева киселина определя общата хидрофобност (и биологичните свойства) на пула на жлъчните киселини (2).

Преди секрецията им в жлъчния каналикулен лумен за съхранение в жлъчния мехур като смесени мицели с фосфолипиди и холестерол, първичните жлъчни киселини се конюгират с таурин или глицин, допълнително повишавайки тяхната хидрофилност (2). При поглъщане на храна, свиването на жлъчния мехур освобождава мицеларни жлъчни киселини в чревния лумен, за да подпомогне храносмилането. Ентерохепаталната циркулация позволява 95% от жлъчните киселини да бъдат реабсорбирани от дисталния илеум и транспортирани обратно до черния дроб чрез порталната циркулация. Интересното е, че перивенните хепатоцити, които отчитат производството на жлъчни киселини, не участват в обратното поемане на жлъчните киселини; жлъчните киселини се поглъщат и транспортират предимно от перицентрални хепатоцити, които заобикалят порталните триади, където порталната кръв навлиза в чернодробния ацинус (15). Различията в зоналността, отчитащи къде произвеждат жлъчните киселини и влизат отново в черния дроб, са сравнително неизследвани; по този начин (пато) физиологичното значение на тези наблюдения към момента не е известно (2). Само ∼5% от жлъчните киселини не се реабсорбират и се елиминират във фекалиите. Това малко количество загуба се попълва чрез de novo синтез на жлъчни киселини в черния дроб (1,2).

FXR: МЕТАБОЛИЗЪМ/ХОМЕОСТАЗА ЗА ЖЛЪЧНИ КИСЕЛИНИ

Липиден метаболизъм

Докато манипулацията на метаболизма на жлъчните киселини чрез секвестиране на жлъчни киселини е призната като средство за контрол на системните концентрации на липиди от 60-те години на миналия век, основните молекулни механизми, свързващи жлъчните киселини и липидния метаболизъм, са започнали да се разгадават едва през последното десетилетие. BASs, както и резекция на илеума, които едновременно прекъсват ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини, намаляват общия плазмен и LDL холестерол, като същевременно повишават нивата на HDL холестерол, аполипопротеин (апо) -AI и триглицериди (18–21).

Като пряка последица от прекъсването на връщането на жлъчните киселини в черния дроб, експресията на CYP7A1 се депресира и се стимулира превръщането на холестерола в жлъчни киселини. Изчерпването на чернодробния холестерол поради увеличеното отклоняване към синтеза на жлъчна киселина води до повишена експресия на чернодробни LDL рецептори за събиране на холестерол от системната циркулация (18). Именно този индиректен ефект върху експресията на LDL рецептор е причина за намаляването на общия и LDL холестерол, произведен от BASs или резекция на илеята. Въпреки това, повишаването на нивата на HDL холестерол и триглицериди, наблюдавано с прекъсване на ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини, не може да се обясни с промени в експресията на LDL рецептор. Данните при животни разкриват независима регулаторна роля за FXR както в метаболизма на HDL холестерол, така и в триглицеридите. По отношение на HDL холестерола, FXR потиска експресията на apoAI (22) и играе роля в ремоделирането на HDL частици чрез индукция на фосфолипиден трансферен протеин (23). FXR активирането увеличава клирънса на триглицеридите чрез въздействие върху активността на липопротеин липаза (LPL) чрез индукция на експресия на апоС-II (24) и репресия на апоС-III (25) и чрез индуциране на експресия на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-а (2) (Фиг. 1).

Обобщение на влиянието на FXR върху липидния метаболизъм. FXR активирането от жлъчните киселини индуцира експресията на стерол-регулаторен елемент-свързващ протеин-1с (SREBP1c) при мишки и активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-α (PPARα) при хора, които и двамата ще модулират производството на триглицериди (TG). Увеличението на експресията на апоС-II, VLDL рецептора и експресията на ген на синдекан 1, заедно с потискането на апоС-III, ще увеличи LPL активността и следователно клирънс на триглицеридите. FXR също така потиска експресията на apoAI и следователно нивата на HDL, но също така подобрява ремоделирането на HDL частици чрез индукция на фосфолипиден трансферен протеин (PLTP) и може би експресия на трансфер на протеин на холестерилов естер (CETP). Използва се с разрешение от Claudel et al. (10).

Метаболизъм на глюкозата

Първата клинична индикация, че манипулацията на пула на жлъчните киселини играе роля в хомеостазата на глюкозата, е резултат от наблюдения, направени в малко проучване, проведено от Garg и Grundy (4). В това проучване ефикасността на 8 g b.i.d. на холестирамин или плацебо е оценен кръстосано в продължение на 12 седмици при 21 пациенти с диабет тип 2, стабилизиран на инсулин или глибурид, с изходен LDL холестерол> 3 mmol/l (> 130 mg/dl) и триглицериди. Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Терапия за секвестрант на жлъчните киселини: резюме на сърдечно-съдови резултати и клинични изпитвания за регресия на плаката

Клинични проучвания, показващи понижаващи глюкозата ефекти на BAS при пациенти с диабет тип 2