Кевин Макфартинг

1 Адвокат на Паркинсон, Innovation Fixer Ltd, Оксфорд, Великобритания

клинично

Неха Пракаш

2 Център за болести и нарушения на движението на Паркинсон, Медицински факултет на Файнбергския университет в Северозападния университет, Чикаго, Илинойс, САЩ

Таня Симуни

2 Център за болести и нарушения на движението на Паркинсон, Медицински факултет на Файнбергския университет в Северозападния университет, Чикаго, Илинойс, САЩ

АКЦЕНТИ НА КЛИНИЧНО ПРОБНО - ЮЛИ 2019 ДИСКИНЕЗИЯ

ВЪВЕДЕНИЕ

Перифразирайки старата поговорка, всяка сребърна подплата има облак. Леводопа остава златният стандарт за симптоматично облекчение, тъй като действа, но с напредването на болестта на Паркинсон (PD) и терапевтичния прозорец на леводопа се стеснява, много хора с Паркинсон (PwP) развиват неволеви движения. Това явление се нарича леводопа-индуцирана дискинезия (LID), въпреки факта, че механизмът на LID е много по-сложен.

На този етап бихме искали да коментираме номенклатурата от гледна точка на PwP. Терминът „индуцирана от леводопа дискинезия” предполага, че дискинезията се появява чисто в резултат на приема на леводопа. В действителност сега е широко прието, че появата на дискинезия в хода на заболяването отразява прогресивната невродегенерация, а не продължителността на терапията с леводопа. За съжаление, погрешното схващане, че леводопа може да се приема само за определен период от време, продължава, което води до широко разпространена „леводопа-фобия“. Може би малка стъпка към разсейването на този мит е просто да се опишат симптомите като „дискинезия“.

Прегледът по-долу предоставя обобщение на разпространението и настоящото разбиране на патогенезата на дискинезията, последвано от проучване фаза 3 в светлината на прожекторите на амантадин ER, единствената молекула, одобрена в момента за лечение на дискинезия при PD, и след това преглед на новите терапевтични възможности в развитие.

ПАТОГЕНЕЗА НА ДИСКИНЕЗИЯТА

Дискинезията са неволни хиперкинетични движения, представящи се най-вече като хорея или хореоатетоидна форма, но са описани и редки балистични, дистонични или стереотипни варианти. Различни подвидове дискинезия и телесно разпределение са обобщени наскоро в преглед от Espay et al. [1]. Накратко, дискинезията може да бъде класифицирана като пикова доза и дифазна. Разпределението на тялото, времето и дори терапевтичните стратегии за двата подтипа се различават [1].

Рискът от развитие на дискинезия е приблизително 25-40% след 4-6 години терапия с леводопа и се увеличава след това. Дискинезията влияе както върху социалните, така и върху функционалните аспекти на нечий живот. Въпреки че проучванията потвърждават значително отрицателно въздействие на дискинезията върху социалния живот, пациентите продължават да предпочитат да бъдат включени с дискинезия, вместо да бъдат изключени [2]. Разбирането на патофизиологията на дискинезията помага за разработването на по-нови и пренасочване на установени лекарства за адекватно управление.

Дълго време се смяташе, че терапията с леводопа е основна причина за дискинезия. Предклиничните данни обаче показват, че терапията с леводопа може да сенсибилизира нигростриаталната система, но не предизвиква дискинезия в условията на запазена допаминергична верига [3]. Данни от многобройни клинични проучвания установяват, че забавянето на започването на леводопа не удължава латентността до началото на дискинезия. Съответно, дискинезията не е резултат от продължителността на терапията с леводопа, а по-скоро комбинация от различни вътрешни и външни фактори.

Дълго време се смяташе, че терапията с леводопа е основна причина за дискинезия. Предклиничните данни обаче показват, че терапията с леводопа може да сенсибилизира нигростриаталната система, но не предизвиква дискинезия в условията на запазена допаминергична верига [3]. Данни от многобройни клинични проучвания установяват, че забавянето на започването на леводопа не удължава латентността до началото на дискинезия. Съответно, дискинезията не е резултат от продължителността на терапията с леводопа, а по-скоро комбинация от различни вътрешни и външни фактори.

Напредналият стадий на заболяването реагира по различен начин на леводопа поради различни молекулярни и мрежови промени [4]. Първичните молекулярни фактори, свързани с дискинезията, включват липса на пресинаптичен капацитет за съхранение на допамин, повишена извънклетъчна леводопа и пулсираща стимулация на допаминовите рецептори [4,5,6]. Други фактори, свързани с по-висок риск от развитие на дискинезия, включват млада възраст от началото, женски пол, ниско телесно тегло, определен подтип на PD, някои генетични мутации и полиморфизми в различни рецепторни гени [1].

Въпреки че допаминергичната система играе ключова роля в патогенезата, различни недопаминергични невромодулации са свързани с дискинезия. Подробното обхващане на всички системи е извън обхвата на тази статия, но тези не-допаминергични пътища в момента са насочени към редица лекарства в процес на разработване, обсъдени по-късно. Промененото глутаминергично сигнализиране, или чрез преразпределение на NMDA субединици, или чрез полиморфизъм на NMDA рецепторния ген, е свързано с дискинезия [7, 8]. Амантадин е ефективно и единственото антидискинетично лекарство, предлагано на пазара, действащо до голяма степен чрез инхибиране на глутаминергичната хиперактивност, въпреки че засяга и други системи.

Със загубата на стриатална допаминергична инервация, ароматната аминокиселинна декарбоксилаза в серотониновите неврони се използва за превръщане на екзогенната леводопа в допамин. Следователно, нерегулираното доставяне на допамин и неадаптивното серотонинергично предаване е свързано с експресия на дискинезия [9]. Предклиничните данни за модулиране на 5-НТ рецептори за контрол на дискинезията са обещаващи и служат като обосновка за насочване към серотонинергичната система.

Други основни системи в базалните ганглии, свързани с дискинезията, включват холинергична, опиоидна, адренергична и канабиноидна система [1]. Настоящите клинични проучвания и наличните терапии се фокусират върху симптоматичното лечение, но в крайна сметка трябва да насочим вниманието си към предотвратяване на развитието на дискинезия на първо място.