BHF Glasgow Cardiovascular Research Center, University of Glasgow, 126 University Place, Glasgow, G12 8TA UK

altitude

Автора за кореспонденция. Тел: +44 141 330 3479, факс: +44 141 330 6955, имейл: [email protected] Търсене на още статии от този автор

Отдел по сърдечно-съдова медицина, Институт за изследвания на сърцето и белите дробове на Дейвис, Държавният университет в Охайо, Колумб, Охайо, САЩ

Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Копенхаген, Дания

Университет в Берген, Берген, Норвегия

Калифорнийски университет, Сан Франциско, Сан Франциско, Калифорния, САЩ

Център за сърдечно-съдови изследвания и образование по терапия, Университет Монаш, Мелбърн, Австралия

BHF Glasgow Cardiovascular Research Center, University of Glasgow, 126 University Place, Glasgow, G12 8TA UK

Автора за кореспонденция. Тел: +44 141 330 3479, факс: +44 141 330 6955, имейл: [email protected] Търсене на още статии от този автор

Отдел по сърдечно-съдова медицина, Институт за изследвания на сърцето и белите дробове на Дейвис, Държавният университет в Охайо, Колумб, Охайо, САЩ

Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Копенхаген, Дания

Университет в Берген, Берген, Норвегия

Калифорнийски университет, Сан Франциско, Сан Франциско, Калифорния, САЩ

Център за сърдечно-съдови изследвания и образование по терапия, Университет Монаш, Мелбърн, Австралия

В отговор на тези констатации се препоръчва двойна терапия с алискирен и АСЕ инхибитор/ARB да не се използва при пациенти както с хипертония (настоящата индикация за алискирен), така и с диабет или умерена до тежка бъбречна дисфункция (eGFR 2). 10 Тази препоръка доведе до въпроси относно използването на двойна терапия с алискирен при пациенти с диабет в текущото проучване ATMOSPHERE (и в по-малка степен също и проучването ASTRONAUT, което почти приключи набирането и ще завърши проследяването тази година). В АТМОСФЕРА пациентите със систолна сърдечна недостатъчност и повишена концентрация на B-тип натриуретичен пептид (BNP) или N-terminal pro BNP (NT-proBNP) се рандомизират в равни пропорции, за да получат или еналаприл 10 mg два пъти дневно, алискирен 300 mg веднъж дневно или комбинацията от двете лекарства. 3 АТМОСФЕРА е събитие, основано на събития, с първичен композитен резултат от сърдечно-съдова смърт или хоспитализация от сърдечна недостатъчност. Ние вярваме, че предварителните резултати от ALTITUDE не трябва да водят до никакви промени в поведението на АТМОСФЕРА. Причините за възприемането на тази гледна точка са разгледани подробно по-долу.

Различни популации пациенти

Пациентите в ALTITUDE са доста различни от тези в АТМОСФЕРАТА. На практика всички пациенти в ALTITUDE са лекували хипертония и средното систолично кръвно налягане (SBP) е 135 (Q1 126, Q3 150) mmHg. В АТМОСФЕРА 59% от набраните до момента пациенти имат анамнеза за хипертония, а медианата на SBP в началото е 120 (Q1 110, Q3 135) mmHg. Докато всички пациенти в ALTITUDE са имали диабет, само 29% от ∼5500 пациенти, вече рандомизирани в АТМОСФЕРА, имат тази коморбидност (и само една трета от тях получават двойна терапия с алискирен и еналаприл). Пациентите с eGFR 2 не могат да бъдат рандомизирани в АТМОСФЕРА. Много по-малък дял от пациентите в АТМОСФЕРА имат умерено (2; в момента 27%) или значително (2; в момента 7%) намален eGFR, в сравнение с ALTITUDE (съответно 68% и 33%). По-важното е, че само 11% от пациентите в ALTITUDE са имали сърдечна недостатъчност в началото и при тези с измерване на фракцията на изтласкване на лявата камера (EF, н = 258), само 62 пациенти са имали EF ≤35%.

Различен дизайн на проучването: значението на периодите на активно въвеждане

Признавайки, че пациентите със сърдечна недостатъчност могат да страдат от хипотония, бъбречна дисфункция и хиперкалиемия с двойна RAS блокада, АТМОСФЕРА е проектирана с еналаприл, последван от еналаприл плюс алискирен „отворени“ периоди на активно протичане. Пациентите, изпитващи клинично важни промени в кръвното налягане, креатинин/eGFR и калий в края на всеки от тези периоди, не са могли да преминат към следващия период на лечение/рандомизация (Таблица 1). 3 Очаква се този дизайн да предпазва от някои неблагоприятни ефекти, наблюдавани в ALTITUDE, които не са имали тази конструктивна характеристика.

Посещение на скрининг на параметри (V1) Посещение на рандомизация (V4)
Хиперкалиемия K + + 2 eGFR ≥35 ml/min/1,73 m 2
Няма намаление на eGFR с> 25% от посещението 1
BP Няма симптоматична хипотония Няма симптоматична хипотония
SBP ≥95 mmHg SBP ≥90 mmHg
AE Няма AE, които изключват продължаване според преценката на следователя Няма AE, които пречат на продължаването според преценката на следователя
  • а От Крум и др. 3
  • б AE, нежелано събитие; АН, кръвно налягане; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация; SBP, систолично кръвно налягане.

Предишен опит с двойна ренин-ангиотензинова блокада при сърдечна недостатъчност

Както беше споменато по-горе, двойно RAS блокада с агенти, различни от алискирен, е показала, че е от полза в две отделни проучвания. Важно е, че тази полза изглежда уникална за сърдечната недостатъчност, вероятно защото този синдром се характеризира с интензивно активиране на RAS. Подобна полза не се наблюдава след миокарден инфаркт или при пациенти с хронично артериално заболяване. Освен това, ползата от двойния АСЕ инхибитор и ARB терапията при сърдечна недостатъчност е очевидна при пациенти, които са имали и не са имали диабет, без никакви доказателства за хетерогенност на терапевтичния ефект във връзка с тази съпътстваща заболеваемост (CHARM-Добавен, непубликуван; и Val ‐HeFT 11). В допълнение, лечението с двоен ACE инхибитор плюс ARB е подобно при пациенти с и при такива без бъбречна дисфункция (eGFR 2) при Val-HeFT. 12

Предишен опит с алискирен при сърдечна недостатъчност

Преди да се впусне в АТМОСФЕРА, безопасността на добавяне на алискирен към АСЕ инхибитор или ARB е тествана в пилотно проучване, ALOFT, при пациенти с анамнеза за хипертония и сърдечна недостатъчност. 13 - 15 В продължение на 3 месеца добавянето на алискирен 150 mg дневно не е свързано с клинично значимо превишаване на повишенията на калий или креатинин, включително при пациенти с диабет. „Ефикасността“ се оценява чрез измерване на намаляване на BNP, което е намалено по подобен начин с алискирен спрямо плацебо при пациенти със и без диабет. 16.

Тип клинични събития в АТМОСФЕРАТА в сравнение с ВИСОТА

Схемата на клиничните събития при пациенти с хронична систолна сърдечна недостатъчност е доста различна от тази на типа пациенти, записани в ALTITUDE. При сърдечна недостатъчност сърдечно-съдовата смърт и сърдечната недостатъчност хоспитализацията са много по-чести от инсулт (или инфаркт на миокарда) и следователно АТМОСФЕРА тества ефекта на алискирен върху различна тежест на заболяването (оттук и различните първични и вторични крайни точки в АЛТИТУДА И АТМОСФЕРА ). 17, 18

Осигуряване на безопасността на пациентите: ролята на Комитета за наблюдение на данните

И накрая и най-важното, безопасността на пациентите в АТМОСФЕРА се осигурява от групата независими лекари (и статистик) на DMC, чиято основна роля е да защитава безопасността на пациентите, включени в това проучване. 3 Членовете на DMC са единствените лица в хода на проучването, които знаят за разпределението на лечението и тези членове имат богат опит в провеждането и наблюдението на проучвания при сърдечна недостатъчност, особено опити с RAS блокери. DMC са информирани за резултатите от ALTITUDE и са прегледали констатациите на ATMOSPHERE в светлината на тази нова информация. Тяхната препоръка е АТМОСФЕРА да продължи, както е планирано (DMC съобщение до съпредседателите на АТМОСФЕРА 20 декември 2011 г.).

Въз основа на горните съображения авторите (които са академични членове на Изпълнителния комитет на проучването) твърдо вярват, че проучването ATMOSPHERE трябва да продължи непроменено (включително продължаващо набиране на пациенти с анамнеза за хипертония, диабет или намалена бъбречна функция) функция) с какъвто и да е контрол, който DMC счита за подходящ. Ние вярваме, че тази ситуация е аналогична на предишен пример за безпокойство относно безопасността, повдигнато за лечение при едно състояние, но същото лечение продължава да бъде тествано в изпитване при сърдечна недостатъчност. 19 - 21 Разбира се, всички пациенти са информирани за резултатите от ALTITUDE и ще продължат в АТМОСФЕРА само ако желаят да подпишат актуализиран формуляр за съгласие.