1 AbbVie Inc., Северен Чикаго, Илинойс, САЩ

чревния

2 Катедра по неврология, Медицински университет в Инсбрук, Инсбрук, Австрия

3 Катедра по неврология, Медицински колеж на Университета на Върмонт, Бърлингтън, Върмонт, САЩ

4 Катедра по неврология, Падуански университет, Падуа, Италия

Резюме

Заден план. Леводопа-карбидопа чревен гел (LCIG) осигурява непрекъснато приложение на леводопа и клинични ползи за пациенти с напреднала болест на Паркинсон (PD). Този доклад оценява дългосрочната безопасност и ефикасност на високи дози LCIG при пациенти с PD. Методи. Данните бяха събрани от няколко проспективни клинични проучвания фаза III и регистър на наблюденията. Програма III фаза (н = 412) включва четири мултицентрови проучвания: 12-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо проучване и три отворени проучвания с продължителност ≥12 месеца. ГЛОРИЯ (н = 375) е бил 24-месечен регистър за наблюдение в няколко държави. Бяха оценени безопасността на LCIG (неблагоприятни ефекти (AE)/нежелани лекарствени реакции (ADR)) и ефикасност (модифицирана Унифицирана скала за оценка на болестта на Паркинсон (UPDRS), част IV, т. 32 и 39 точки за „Включено“ време с дискинезия и „Изключено“) при пациенти, които са получавали ≥2000 mg/ден срещу

1. Въведение

Пациентите с болестта на Паркинсон (PD), лекувани с леводопа, могат да развият дългосрочни усложнения на терапията, включително моторни колебания във време на „включване“/„изключване“ и инвалидизиращи дискинезии, нарушаващи качеството на живот [1]. Надлъжното управление на двигателните усложнения обикновено се подхожда с увеличаване на дозата и фрагментация на леводопа, както и допълнителни терапии като моноаминооксидаза В (МАО-В) или инхибитори на катехол-О-метил трансфераза (COMT) или допаминови агонисти [2, 3]. Тези дългосрочни усложнения се дължат отчасти на естественото развитие на болестта; краткият полуживот на леводопа; и нестабилните, непрекъснати режими на дозиране, които водят до пулсираща стимулация на допаминовите рецептори [4-6]. Съответно, фармакологичните системи за доставка, които осигуряват по-последователно заместване на допамин, представляват интерес.

Начини на доставяне, които осигуряват по-продължително приложение на леводопа (напр. Чревна), показват повишена стабилност в плазмените нива на лекарството в сравнение с перорално приложената леводопа и подобрен симптоматичен контрол при пациенти с напреднала PD [7]. Леводопа-карбидопа чревен гел (LCIG, известен също като карбидопа-леводопа ентерална суспензия в Съединените щати) е разработен, за да осигури непрекъснато приложение на лечение с леводопа чрез перкутанна ендоскопска гастроеюностомия (PEG-J), което води до подобрена двигателна функция и по-малко лекарствени колебания в пациенти с напреднал PD. Резултатите от последващи клинични проучвания, използващи този подход, демонстрират подобрения в клиничните резултати, включително значителни подобрения във времето „изключено“ и „включено“ без обезпокоителна дискинезия (TSD), качеството на живот и подобрения в ежедневните дейности [8–12 ]. Въпреки че има сериозни доказателства за клиничната полза от LCIG при пациенти с напреднала PD, няма проучвания за оценка на безопасността и ефикасността на високи дози (≥2000 mg), а информацията за употребата на високи дози LCIG е ограничена. Освен това в Съединените щати максималната препоръчителна доза леводопа е 2000 mg.

В този доклад ние описваме констатациите за безопасност и ефикасност от комбинация от проучвания, които оценяват дългосрочното проследяване при пациенти, получаващи LCIG. Тези данни включват набори от анализи, събрани от четири многоцентрови проучвания и глобално дългосрочно, многонационално, наблюдателно проучване на регистъра за ефикасността и безопасността на LCIG при пациенти с напреднала PD в рутинни грижи (GLORIA). Тези проучвания предоставят най-големия набор от данни с дългосрочно проследяване на LCIG при пациенти с напреднала PD до момента. Наборът от данни беше стратифициран, за да даде представа за популациите пациенти, които се нуждаят от високи дози леводопа [8–12].

2. Методи

2.1. Участници
2.1.1. Програма фаза III

Пациентите са отговаряли на условията за включване, ако са имали диагноза идиопатична PD с тежки двигателни колебания (≥3 часа „изключено“ време на ден), които не са били контролирани адекватно чрез оптимизирана PD терапия, са били с леводопа и са били на възраст ≥30 години. Критериите за изключване за пациенти включват всички клинично значими медицински, лабораторни, психиатрични или хирургични проблеми, определени от изследователя, които могат да попречат на участието в проучването.

2.1.2. Регистър на GLORIA

Пациентите са имали право да бъдат включени в регистъра на GLORIA, ако са показали тежки двигателни флуктуации, които не са адекватно контролирани от оптимизирана PD терапия, са реагирали на леводопа, са имали ≤ 12 месеца предишно лечение с LCIG и са отговаряли на допълнителни критерии за допустимост за лечение с LCIG според Европейската комисия Обобщени характеристики на продукта и национални критерии за възстановяване, където е приложимо. Пациентите също трябваше да демонстрират положителен клиничен отговор на LCIG, прилаган през временна назоеюнална (NJ) епруветка, преди да получат постоянна PEG-J епруветка. Пациентите бяха записани от 75 центъра за разстройство на движението в Австралия, Австрия, Белгия, България, Чехия, Дания, Франция, Германия, Гърция, Ирландия, Италия, Холандия, Норвегия, Румъния, Словения, Испания, Швейцария и Обединеното кралство [13, 14].

2.2. Проектиране и лечение на проучването
2.2.1. Програма фаза III

Данните бяха събрани от пациенти с напреднала PD, които участваха в 12-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано проучване на паралелна група [9] (NCT00660387/NCT0357994) и или последващото 52-седмично отворено разширено проучване [ 12] (NCT00360568) или отделно 54-седмично открито проучване [10] (NCT00335153). След това пациентите имаха право да се включат в продължаващо отворено многонационално разширено проучване с продължителен достъп [11] (NCT00660673), където те могат да продължат лечението, докато продуктът не бъде достъпен на местно ниво. Периодът за записване е от ноември 2009 г. до октомври 2012 г. Допълнителни документирани методи за всяко проучване могат да бъдат намерени в съответните публикации [9–12].

LCIG се прилага непрекъснато през преносима помпа в продължение на 16 часа/ден през PEG-J тръби, вкарани директно в йеюнума. За данните, събрани от пациенти в 12-седмичното, рандомизирано, двойно-сляпо проучване с паралелна група [9], първоначалната доза се определя въз основа на пероралната доза леводопа от предходния ден на пациентите. Дозата се титрува в продължение на 4 седмици и след това се поддържа стабилна в продължение на 8 седмици. Когато пациентите са влезли в разширеното проучване [12], изследователят е определил дали да коригира дозата и/или да намали или да добави допълнителни PD лекарства. За отвореното проучване [10] дозата се изчислява спрямо оралната доза леводопа от предходния ден. Освен това, всички други лекарства за PD са били намалени преди титруване; след седмица 4 изследователят направи преценка дали пероралните лекарства трябва да бъдат добавени отново. В проучването за продължаване на достъпа [11] първоначалните дози LCIG на пациентите са същите като тези, получени в края на предходното отворено проучване LCIG. Корекциите на дозата са направени от изследователя, както е клинично показано. На пациентите беше разрешено да прилагат самостоятелно допълнителни дози LCIG, за да отговорят на непосредствената нужда от облекчаване на симптомите (напр. Влошаване на двигателната функция). Пациентите могат също да прилагат перорално леводопа/карбидопа за допълнителни дози за лягане или през нощта [11].

2.2.2. Регистър на GLORIA

GLORIA е 24-месечен, многонационален, неинтервенционален, наблюдателен регистър на пациенти с напреднала БП, лекувани с LCIG в рутинни грижи. Подробности за методите на регистъра на GLORIA са публикувани другаде [15].

Лечението с LCIG е започнато чрез временна NJ епруветка, за да се провери ефикасността на лекарството и да се оптимизира дозата, преди да се приложи чрез PEG-J (в съответствие с местния етикет и критериите за възстановяване). Съпътстващите лекарства са разрешени по преценка на лекуващия лекар.

Всички проучвания са проведени в съответствие с насоките за добра клинична практика, както са определени от Международния съвет по хармонизация, Декларацията от Хелзинки и всички приложими федерални и местни разпоредби и институционални съвети за преглед [9–12, 15].

2.3. Оценки на безопасността
2.3.1. Програма фаза III

AE във фаза III са обобщени за всички пациенти, които са получили открито лечение с LCIG (н = 412) до октомври 2016 г. AE са кодирани с помощта на Медицински речник за регулаторни дейности (MedDRA) и са представени в таблицата с предпочитания термин MedDRA. По време на програмата всяко събитие може да бъде кодирано в повече от един предпочитан термин, описващ събитието. Представените AE са всички възникващи при лечението и са включени, независимо от причинно-следствената връзка. AE, свързани с процедурата и устройството, бяха дефинирани от стратегия за търсене на предпочитан термин AbbVie-MedDRA въз основа на медицински преглед на предпочитаните термини на MedDRA, за да се идентифицират тези, които потенциално са свързани с процедурата или дългосрочната употреба на устройството; тези AE не са включени в този анализ, тъй като те не са от значение за оценката на дозата LCIG.

2.3.2. Регистър на GLORIA

Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), дефинирани като нежелани реакции, които се считат от изследователя за поне разумна възможност да имат причинно-следствена връзка с лечението с LCIG или системата за доставяне на устройства, са регистрирани за цялата продължителност на регистъра и допълнителни 28 дни след последната отчетена дата на изследване за всеки пациент. Нежеланите лекарствени реакции са кодирани с помощта на MedDRA и са класифицирани по потенциална връзка с лечението и тежестта на LCIG. Сериозни НЛР и жалби бяха наблюдавани и регистрирани.

2.4. Оценки на ефикасността
2.4.1. Програма фаза III

Резултатите за ефикасност бяха получени от дневник на симптомите на PD, записан от пациентите, и включваше средната промяна от изходното ниво до последното проучвателно посещение по време на изключване, време на включване без TSD и време на включване при TSD. Данните за ефикасност включват пациенти, включени в 54-седмичното открито проучване фаза III (NCT00360568), което съставлява по-голямата част от пациентите в регистрационните изпитвания.

2.4.2. Регистър на GLORIA

Резултатите за ефикасност включват средната промяна от изходното ниво до последното проучвателно посещение в Унифицирана скала за оценка на болестта на Паркинсон (UPDRS), част IV, точки 39 („Изключено“ време) и 32 (време с дискинезия). Точки 39 и 32 са модифицирани, като се използват инструкциите за класиране за съответните части 4.3 и 4.1 от Обществото за разстройство на движението (MDS) -UPDRS, за да се даде възможност за изчисляване на действителните часове на времето „Off“ и „On“ с дискинезии. Оценките на MDS-UPDRS бяха проведени в състояние „Включено“.

2.5. Статистически анализ
2.5.1. Групи за дозиране

При програма фаза III общо 72 (17%) пациенти се нуждаят от ≥2000 mg/ден леводопа, а 340 (83%) пациенти се нуждаят от 10% по-висока честота в групата с дози ≥2000 mg леводопа, включваща падане, запек, повторно възникване на Паркинсон симптоми на заболяване, повишен хомоцистеин в кръвта, намалено тегло, безпокойство, повръщане и артралгия. В регистъра на GLORIA, НЛР, наблюдавани при> 3% от пациентите в групата на дози ≥2000 mg леводопа, включват намалено тегло, полиневропатия и халюцинации.

3.3. Ефикасност

В регистъра на GLORIA пациентите, които се нуждаят от ≥2000 mg/ден, имат намаление от изходното време на „изключено“ от 4,9 часа в сравнение с 3,8 часа в първия Международен конгрес на Международното общество за Паркинсон и разстройство на движението през юни 2017 г. Плакатът беше представен като бис на 70-та годишна среща на Американската академия по неврология (AAN) през април 2018 г. (резюме, публикувано на уебсайта на AAN). Всички тези предишни презентации бяха само в резюме или под формата на постер и не включваха пълните подробности, включени в този ръкопис.

Конфликт на интереси

Авторите декларират следните потенциални конфликти на интереси по отношение на изследването, авторството и/или публикуването на тази статия: W. Poewe е изследовател на проучването и е получил обезщетение от AbbVie, Astra Zeneca, Teva, Novartis, BIAL, Biogen, Britannia, NeuroDerm, UCB, Orion Pharma, Takeda, Roche, Zambon и Merz Pharmaceuticals (за консултантски и лекционни такси във връзка с клинични програми за разработване на лекарства за болестта на Паркинсон) извън представената работа. Той също така е получил хонорари от Thieme, Wiley-Blackwell и Oxford University Press. JT Boyd е служил като консултант и/или научен съветник за AbbVie, Inc., Auspex, Lundbeck, Chrono Therapeutics и Medical Education Resources и е получил подкрепа за научни изследвания от Фондация Michael J. Fox, NIH/NINDS, Auspex, Biotie, CHDI Foundation, NeuroDerm, Roche, Vaccinex и AbbVie, Inc. C. Zadikoff, L. Bergmann, H. Ijacu, P. Kukreja и WZ Robieson са служители на AbbVie и притежават AbbVie акции и/или опции за акции. Преди това J. Benesh е служител на AbbVie и притежава акции и/или опции за акции на AbbVie. А. Антонини е получил обезщетение за консултантски и свързани с лектор дейности от Acadia, Sunovion, UCB, Boston Scientific, Angelini, Medtronic GE, Boehringer Ingelheim, AbbVie и Zambon.

Приноси на авторите

W Poewe, JT Boyd, L Bergmann, H Ijacu, WZ Robieson и J Benesh са участвали в концепцията/дизайна на този анализ. C Zadikoff и JT Boyd са участвали в събирането на данни. L Bergmann и WZ Robieson са участвали в статистическия анализ. Всички автори са участвали в интерпретацията на данните в този анализ. Всички автори предоставиха критичен преглед и окончателно одобрение на ръкописа, изпратен за публикуване.

Благодарности

AbbVie и авторите благодарят на пациентите, участвали в проучването, и на всички изследователи на изследването за техния принос. Подкрепа за медицинско писане, финансирана от AbbVie, Inc., беше предоставена от д-р Кели Камерън, CMPP ™ и д-р Стефани Тедфорд от JB Ashtin, които разработиха първия проект въз основа на одобрен от автора контур и съдействаха за изпълнението на авторските редакции. през целия редакционен процес. AbbVie участва в дизайна на изследването, изследването, анализа, събирането на данни, интерпретацията на данните и прегледа и одобрението на ръкописа преди изпращане.

Препратки