Когато по-малкото е повече

  1. Дебора М. Муойо и
  2. Кристофър Б. Нюгард
  1. От Центъра за хранене и метаболизъм на Сара В. Стедман, Факултети по фармакология и биология и медицина на рака, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина
  1. Автор-кореспондент: Кристофър Б. Нюгард, Център за хранене и метаболизъм на Сара У. Стедман, Медицински център на Университета Дюк, Парк за независимост на Дюк, 4321 Медицински парк Д-р, Суит 200, Дърам, Северна Каролина 27704. E-mail: newga002mcduke.edu

Когато по-малкото е повече

Малонил CoA се синтезира чрез карбоксилиране на ацетил CoA в реакция, проведена от някоя от изоформите на ацетил CoA карбоксилаза (ACC), ACC-1 или ACC-2. Смята се, че ACC-1 се намира в цитозола и е отговорен основно за синтеза на пула на малонил CoA, участващ в липогенезата, докато се смята, че ACC-2 се локализира във външната митохондриална мембрана, където malonyl CoA може ефективно да се използва за алостерична регулация на CPT-1 (4). Малонил КоА се декарбоксилира до ацетил КоА чрез малонил КоА декарбоксилаза (MCD), ензим, който може да бъде локализиран по различен начин в митохондриалната матрица, пероксизомите или цитозола (5). Както ACC, така и MCD дейностите се регулират от 5'AMP-активирана протеин киназа, която, когато се активира в условия на енергиен дефицит (напр. На гладно), фосфорилира ACC, за да намали своята активност, като едновременно фосфорилира MCD, за да увеличи своята активност. Нетният ефект е бързо намаляване на нивата на малонил CoA, облекчаване на инхибирането на CPT-1, активиране на окисляването на мастните киселини и спиране на липогенезата.

мастни

Други неотдавнашни проучвания дават пряка представа за потенциала, а също и за значителната сложност на разработването на MCD инхибитори за терапии на диабета. По този начин, в едно скорошно проучване, нокаутирането на MCD на цели животни дава резистентност към индуцирано от диетата увреждане на инсулиновото действие, както е показано от теста за глюкозен толеранс (6). От друга страна, по-ранен доклад установява, че свръхекспресията, отколкото потискането на MCD в черния дроб на плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, подобрява инсулиновата резистентност на цялото животно, черния дроб и мускулите (7). Обединяващо обяснение за тези на пръв поглед противоречиви констатации наскоро беше представено (8). В този модел поглъщането на диети с високо съдържание на мазнини и въглехидрати води до натрупване на малонил CoA в черния дроб, което води до чернодробна стеатоза и превръщане на излишните мазнини във видове, свързани с чернодробна инсулинова резистентност като диацилглицерол и керамиди. В съответствие с този модел, свръхекспресията на MCD в черния дроб на плъхове, хранени с високо съдържание на мазнини, решава чернодробната стеатоза и намалява нивата на циркулиращите мастни киселини, докато обръща инсулиновата резистентност (7).

Все още без отговор е интригуващият въпрос за това как мускулната клетка усеща спад в окисляването на мазнините и/или други горива, за да ангажира увеличаване на усвояването на глюкозата и катаболизма, особено когато инсулиновите сигнални пътища не са засилени. По-ясно разбиране на метаболитните и молекулярните сигнали, които позволяват кръстосани разговори между мускулните митохондрии и трафика на GLUT4, сега очаква бъдещо разследване. Също така се изисква по-нататъшно проучване на въздействието на цялото тяло нокаут или фармакологично потискане на MCD, тъй като тази маневра може да изостри чернодробната стеатоза и да наруши толерантността към упражненията и може също да повлияе на окисляването на глюкозата и регулирането на секрецията на инсулин от панкреатичните островчета. Независимо от това, възникващата история за окисляването на мазнините и инсулиновото действие в мускулите предполага, че може би по-малкото е по-добро, поне в контекста на бездействие и прехранване.

Бележки под линия

Вижте придружаващата оригинална статия, стр. 1508.