Бернард Ман Юнг Ченг

Катедра по клинична фармакология и терапия, Катедра по медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Хонконг

Томи Цанг Чунг

Отдел по клинична фармакология и терапия, Катедра по медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университет в Хонконг, Хонг Конг

Nithushi Rajitha Samaranayake

Отдел по клинична фармакология и терапия, Катедра по медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университет в Хонконг, Хонг Конг

Резюме

Въведение

Затлъстяването е основен проблем на общественото здраве в световен мащаб [Mokdad et al. 2003; Джеймс и сътр. 2004]. Той е свързан с повишен риск от хипертония, дислипидемия, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, обструктивна сънна апнея, остеоартрит и някои видове рак [Hubert et al. 1983; Lean et al. 1998; Hu et al. 2001; Дейви и Хол, 2004]. Намалената продължителност на живота също е свързана със затлъстяването поради повишени рискове за сърдечно-съдовата система и рака [Hu et al. 2001]. Следователно лечението на затлъстяването е важно, но то трябва да бъде ефективно, добре поносимо, устойчиво и преди всичко безопасно [Li and Cheung, 2009].

Въпреки че е добре известно, че затлъстяването се причинява от преяждане и физическо бездействие, патофизиологията на затлъстяването е сложна и не е напълно разбрана. Генетичната предразположеност е широко оценена. Изследвания на близнаци показват, че затлъстяването е силно наследствена черта [Stunkard et al. 1986]. В допълнение, проучвания за асоцииране в целия геном, както и проучвания на кандидат-гени са идентифицирали много от асоциираните гени, което предполага, че в затлъстяването участват множество механизми [Ciullo et al. 2008; Fox и сътр. 2007]. Освен това има все повече доказателства в подкрепа на затлъстяването като възпалително разстройство. Смята се, че затлъстяването се дължи на дисбаланс между нивата на провъзпалителни цитокини, като интерлевкини и фактори на туморната некроза, и нивата на противовъзпалителните цитокини [Roytblat et al. 2000; Ziccardi et al. 2002]. Следователно едно лекарство е малко вероятно да бъде ефективно.

Настоящите лекарства за затлъстяване действат главно върху апетита, но има много други системи, които контролират телесното тегло, включително абсорбция, метаболизъм и термогенеза. Когато тези пътища са насочени, има вероятност да причинят нежелани ефекти.

Фактори на начина на живот

При управлението на затлъстяването винаги трябва да се застъпва начин на живот и промени в поведението, включително подходяща диета и упражнения. Ефектите от модификациите на начина на живот върху телесното тегло са толкова важни, че без промени в тях, само лекарствената терапия няма как да не успее. Въпреки че навиците за хранене и упражнения се определят главно от индивидите, социалната среда също играе решаваща роля в модификациите на начина на живот [Williamson and Stewart, 2005]. Само модификацията на начина на живот обаче има ограничена дългосрочна ефикасност. Повечето пациенти изпитват възстановяване на телесното тегло след постигане на първоначален успех [Wadden et al. 1989].

Медикаментозно лечение

Медикаментозното лечение се препоръчва като допълнение за пациенти със затлъстяване или с наднормено тегло със съпътстващи заболявания като диабет тип 2 [Snow et al. 2005; Бравата и др. 2003; Samaha и сътр. 2003; Yancy и сътр. 2004]. Лекарствата против затлъстяване обикновено действат чрез потискане на апетита, инхибиране на абсорбцията на мазнини или увеличаване на консумацията на енергия и термогенезата [Li и Cheung, 2009] (Фигура 1). През последните няколко години много лекарства бяха въведени и одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на затлъстяване. Повечето от тях обаче впоследствие са оттеглени поради различни сериозни неблагоприятни ефекти (Таблица 1).

лекарствата

Механизъм на действие на лекарствата против затлъстяване. 5-НТ, 5-хидрокситриптофан.

маса 1.

Лекарства, които са били използвани при затлъстяване [Li и Cheung, 2009; Cheung, 2011].

Drug Механизъм на действие Неблагоприятни ефекти Текущо състояние
ТироксинПовишава метаболизмаХипертиреоидизъм, сърцебиене, безпокойство, безсъние, диарияНе е показано за затлъстяване
ДинитрофенолРазединява окислителното фосфорилиране в митохондриитеКатаракта, невропатия, усещане за топлина, изпотяванеОттеглено
АмфетаминУвеличава невротрансмитерите допамин, норадреналин и серотонин в мозъкаПристрастяване, главоболие, гадене, сухота в устата, нервност, тревожност, хипертония, тахикардияЗабранен като лекарство против затлъстяване
ФентерминСимпатомиметичен аминГлавоболие, безсъние, раздразнителност, сърцебиене, нервност и повишено кръвно наляганеКраткосрочна употреба (® е комбинация от топирамат и фентермин [Jones, 2009]. Комбинацията се понася по-добре и може да доведе до впечатляващо намаляване на теглото. Лечението с комбинация от фентермин и топирамат е свързано с по-голямо средно намаляване на кръвното налягане. Следователно FDA заключи, че съотношението полза-риск е положително и подкрепи одобрението на фентермин плюс топирамат с удължено освобождаване за лечение на затлъстяване.

Все още има опасения за безопасността относно използването на комбинация от фентермин и топирамат, включително тератогенност и повишаване на сърдечната честота в покой. Предварителните данни показват, че жените, получили топирамат по време на бременност, са по-склонни да имат бебета, родени с орофациална цепнатина [Hunt et al. 2008].

Тенсофезин

Тезофензин инхибира пресинаптичното усвояване на норадреналин, допамин и серотонин. Първоначалната употреба на тезофензин при пациенти с болестта на Паркинсон или болестта на Алцхаймер е довела до непреднамерена загуба на тегло. Поради това впоследствие е разработен тезофензин за лечение на затлъстяване. 24-седмично проучване от фаза II показва значително намаляване на теглото, зависещо от дозата, с тезофензин. Най-честите нежелани събития са сухота в устата и гадене. Въпреки това, тезофензин 1,0 mg увеличава гнева и враждебността и както 0,5 mg, така и 1,0 mg тезофензин увеличава риска от объркване. В противен случай рискът от сериозни нежелани събития не се различава между тезофензин и плацебо групите [Astrup et al. 2008]

Теоретично лекарствата, които повишават нивата на допамин, имат стимулиращи ефекти и могат да бъдат свързани със злоупотреба. Въпреки това, абсорбцията и елиминирането на орален тезофензин при хора са бавни. Плазмените концентрации достигат връх на 5-8 часа след първата доза [Bara-Jimenez et al. 2004]. Тезофензин също има много дълъг полуживот от 220 часа. Тези данни предполагат, че потенциалът за злоупотреба с тезофензин е нисък. Рандомизирано контролирано проучване, сравняващо ефекта на тензофензин с амфетамин, бупропион и атомоксетин, показва, че ефектите на тензофензин са постоянно по-ниски от тези на амфетамин 15 mg и са или по-ниски или не различни от тези на бупропион или атомоксетин [Schoedel et al. . 2010].

Цетилистат

Cetilistat е силно липофилен бензоксазинон, който инхибира липазите с подобно действие на орлистат. Мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване показа, че свързани с лечението нежелани събития се наблюдават от 82,5% от пациентите [Kopelman et al. 2007]. Повечето нежелани събития се дължат на лека или умерена стомашно-чревна непоносимост, която включва повишена дефекация, меко изпражнение, коремна болка, метеоризъм и мастни изпражнения. Тези нежелани събития доведоха до отнемане на цетилистат при 7% от пациентите. Нивата на серумен витамин D, Е и В-каротин са намалени значително при пациенти, приемащи цетилистат. Въпреки че намалените нива все още са в рамките на нормалните граници, дългосрочният ефект на цетилистата върху усвояването на мастноразтворимите витамини остава неясен [Kopelman et al. 2007]. Проведено е друго подобно проучване, сравняващо ефикасността на цетилистат с орлистат при пациенти със затлъстяване и диабет. Пациентите, лекувани с орлистат, обаче съобщават за 30% повече нежелани събития от пациентите на цетилистат. Степента на прекратяване на лечението с групата на cetilistat също е била по-ниска [Kopelman et al. 2010].

Неудовлетворена нужда

Разгледахме неотдавнашната нужда от лечение на затлъстяването в Съединените щати. Проучихме данни от Националното проучване за здравни и хранителни изследвания. Делът на пробната популация, отговаряща на условията за лечение на затлъстяване, е 45,4%. Въпреки това, сред тези, които отговарят на условията, само 0,6% са приемали такива лекарства. Въпреки че повечето хора със затлъстяване разпознават проблемите си с теглото, мнозина прибягват до неортодоксални методи за отслабване [Samaranayake et al. 2012]. Причините за лошото използване на лекарствата против затлъстяване са несигурни, но могат да включват ограничена ефективност, значителни странични ефекти и опасения относно безопасността на лекарствата.

Свързан въпрос е спазването. Лошата ефикасност и профилът на страничните ефекти на лекарствата може да намали спазването на лечението. Отношението на обществото към безопасността на лекарствата срещу затлъстяване е смесено. Има огромно търсене, но също така и опасения относно безопасността. Одобрените лекарства против затлъстяване не се използват достатъчно, както показва нашето проучване. Изтеглените лекарства като сибутрамин или се купуват по интернет, или се приемат неволно в подправени хапчета без рецепта. Един автор твърди, че вредата от сибутрамин е известна, количествено измерима и предотвратима, докато използването на неодобрено лечение крие много по-големи рискове.

Бъдещето

Има много лекарства, които са в процес на подготовка, но не са лицензирани за лечение на затлъстяване. Метформин се използва от много години за диабет тип 2. Това е единственото антидиабетно лекарство, което е показано в дългосрочни клинични проучвания за предотвратяване развитието на диабет и за намаляване на смъртността [Holman et al. 2008]. За разлика от сулфонилурейните продукти и инсулина, той не причинява наддаване на тегло. В някои проучвания се наблюдава намаляване на теглото сред хора без диабет. Понастоящем метформин не е лицензиран за лечение на затлъстяване, но като първа линия за лечение на пациенти с диабет тип 2.

Contrave е комбинация от бупроприон и налтрексон, която действа чрез потискане на апетита и ускоряване на метаболизма. Продължава голям процес за разследване на безопасността му.

Liraglutide, подобно на екзенатид, е аналог на глюкагон-подобен пептид 1, който може да се използва при лечението на диабет тип 2. Той намалява телесното тегло чрез потискане на апетита и забавяне на изпразването на стомаха и следователно е ефективен и при хора без диабет [Astrup et al. 2009].

В момента бъдещето на лекарствата срещу затлъстяване е много несигурно. Органите за регулиране на наркотиците и здравните специалисти обикновено считат, че затлъстяването не е болест. Причината за медикаментозно лечение е да се намалят сърдечно-съдовите и други рискове за здравето, свързани със затлъстяването, но не и да се намали теглото само по себе си или да се подобри външният вид. Следователно има изискване лекарствата за затлъстяване да бъдат безопасни при пациенти с риск от сърдечно-съдови заболявания. По тази причина беше проведено проучването SCOUT и бе установено, че сибутраминът е нежелан. Не трябва обаче да попадаме в капана, че лекарствата срещу затлъстяване могат ефективно да намалят сърдечно-съдовите рискове. Ако се съди по този начин, лекарствата срещу затлъстяване никога няма да бъдат толкова ефективни, колкото антихипертензивните лекарства и статините за намаляване на сърдечно-съдовия риск.

Има признаци, че регулаторните органи могат да възприемат по-малко строг подход към лекарствата срещу затлъстяване поради огромния проблем и натиска от страна на фармацевтични компании, медицински специалисти, които трябва да лекуват пациенти със затлъстяване и съпътстващи заболявания, както и обществеността. Този подход е подобен на ранното одобрение на рак и антивирусни лекарства, като същевременно предвижда, че трябва да се предприемат големи проучвания за резултатите, за да се установи тяхната дългосрочна ефикасност и безопасност.

Заключение

Безопасността на лекарствата за лечение на затлъстяване е подкопана от лошото разбиране на патофизиологията на затлъстяването, липсата на добра терапия, лошото приемане и използване на терапията и лошото спазване. Има и регулаторни и обществени въпроси.

Историята на лекарствата срещу затлъстяване е пълна с случаи на ранни обещания, но късни провали [Li and Cheung, 2011]. Ние не разбираме генетичните, биохимичните, физиологичните, психологическите, поведенческите и социалните механизми, които причиняват затлъстяването достатъчно добре, за да го предотвратят или обърнат ефективно. Много лекарства лекуват само една част от това сложно взаимодействие и предизвикват неприемливи странични ефекти. По този начин, въпреки благоприятните резултати по отношение на намаляване на телесното тегло, повечето лекарства за затлъстяване, разработени досега, не са одобрени или изтеглени от пазара поради значителни неблагоприятни ефекти. Има спешна нужда от нови лекарства против затлъстяване. Новоодобрените лекарства, включително лоркасерин и фентермин плюс топирамат, са доказали своята ефективност при намаляване на теглото, но тяхната дългосрочна безопасност и поносимост трябва да бъдат внимателно оценени в бъдеще. Трябва също да се помни, че по време на клинични изпитвания лекарствата срещу затлъстяване са били използвани в комбинация с нискокалорична диета. Ключът към успешното намаляване на теглото остава доброто спазване на нискокалоричната диета и адекватната редовна физическа активност.

Бележки под линия

Финансиране: Няма специално финансиране за подготовката на този преглед. B.M.Y. Cheung получи подкрепа от фондация Sun Chieh Yeh Heart. N.R. Samaranayake притежава университетска стипендия за следдипломна квалификация и следдипломна стипендия от университета в Хонг Конг.

Изявление за конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси при изготвянето на този документ.

Информация за сътрудника

Bernard Man Yung Cheung, Отдел по клинична фармакология и терапия, Медицински отдел, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Хонг Конг.

Tommy Tsang Cheung, Отдел по клинична фармакология и терапия, Катедра по медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университет в Хонг Конг, Хонг Конг.

Nithushi Rajitha Samaranayake, Отдел по клинична фармакология и терапия, Катедра по медицина, Медицински факултет Li Ka Shing, Университет в Хонг Конг, Хонконг.