Резюме

Дебелото черво е обитавано от гъста популация от микроорганизми, така наречената „чревна микробиота“, способна да ферментира въглехидрати и протеини, които избягват абсорбцията в тънките черва по време на храносмилането. Тази микробиота произвежда широк спектър от метаболити, включително късоверижни мастни киселини (SCFA). Тези съединения се абсорбират в дебелото черво и се определят като 1-6 въглеродни летливи мастни киселини, които могат да представят конформация с права или разклонена верига. Тяхното производство се влияе от модела на приема на храна и медиираните от диетата промени в чревната микробиота. SCFA имат различни физиологични ефекти: те допринасят за оформянето на чревната среда, влияят върху физиологията на дебелото черво, те могат да се използват като енергийни източници от клетките гостоприемници и чревната микробиота, а също така участват в различни механизми за сигнализация на гостоприемника. Обобщаваме настоящите знания за производството на SCFA, включително взаимодействията на кръстосаното хранене и биологичните свойства на тези метаболити с въздействие върху човешкото здраве.

Въведение

Чревната микробиота влияе върху нашия здравословен и хранителен етап чрез множество механизми, а нарастващите доказателства признават, че микробните метаболити имат голямо влияние върху физиологията на гостоприемника. Късоверижните мастни киселини (SCFA) са летливи мастни киселини, произведени от чревната микробиота в дебелото черво като ферментационни продукти от хранителни компоненти, които не се абсорбират/не усвояват в тънките черва; те се характеризират със съдържание на по-малко от шест въглерода, съществуващи в конформация с права и разклонена верига. Оцетната киселина (С2), пропионовата киселина (С3) и маслената киселина (С4) са най-разпространени, представлявайки 90–95% от SCFA, присъстваща в дебелото черво. Основните източници на SCFA са въглехидратите (CHO), но аминокиселините валин, левцин и изолевцин, получени от разграждането на протеини, могат да бъдат превърнати в изобутират, изовалерат и 2-метил бутират, известни като разклонени вериги SCFA (BSCFA), които допринасят много малко (5%) от общото производство на SCFA. Целта на настоящия мини-преглед е да обобщи настоящите знания за производството на SCFA, включително взаимодействията на кръстосаното хранене с бактерии и биологичните свойства на тези метаболити с въздействие върху човешкото здраве.

Механизми за производство на SCFA

Метаболитни пътища

Основните крайни продукти, произтичащи от СНО катаболизма на чревните микроби, са ацетат, пропионат и бутират. Лактатът, въпреки че не е SCFA, се произвежда и от някои членове на микробиотата, като млечнокисели бактерии, бифидобактерии и протеобактерии, но при нормални физиологични условия той не се натрупва в дебелото черво поради наличието на някои видове, като като Eubacterium hallii, който може да превърне лактата в различни SCFA (Flint et al., 2015).

Ацетатът е най-разпространеният SCFA в дебелото черво и съставлява повече от половината от общия SCFA, открит във фекалиите (Louis et al., 2007). Описани са два основни метаболитни пътя за производството на ацетат от чревната микробиота (Фигура (Фигура 1). 1). По-голямата част от ацетат се произвежда от повечето ентерични бактерии в резултат на СНО ферментация. В допълнение, приблизително една трета от ацетата на дебелото черво идва от ацетогенни бактерии, които са способни да го синтезират от водород и въглероден диоксид или мравчена киселина по пътя Wood-Ljungdahl (Miller and Wolin, 1996; Louis et al., 2014 ).

късоверижни

Схематично представяне на микробни метаболитни пътища и механизми за кръстосано хранене, допринасящи за образуването на SCFA в човешките черва. Засенчените геометрични фигури обобщават пътищата на образуване за всеки от трите основни SCFA: ацетат, пропионат и бутират.

През последните години метаболизмът на пропионат и бутират получава голямо внимание, главно поради връзката между ниските нива на производители на бутират и пропионат на бактерии и някои заболявания, в които участват възпалителни процеси. Например производителите на бутират обикновено са с нисък улцерозен колит (Machiels et al., 2014) и са установени намалени нива на продуценти на пропионат при деца в риск от астма (Arrieta et al., 2015).

Известни са два различни начина за производство на бутират в бактериите, произвеждащи бутират (Фигура (Фигура 1). 1). Пътят на бутират киназата използва ензими фосфотрансбутирилаза и бутират киназа за превръщане на бутирил-КоА в бутират (Louis et al., 2004). Този път не е често срещан сред членовете на чревната микробиота и се ограничава главно до някои видове Coprococcus (Flint et al., 2015). За разлика от това, пътят на бутирил-КоА: ацетат КоА-трансфераза, при който бутирил-КоА се превръща в бутират в едноетапна ензимна реакция, се използва от повечето производители на бутират в червата (Louis et al., 2010), включително някои от най-разпространените родове на чревната микробиота, като Faecalibacterium, Eubacterium и Roseburia. Забележително е, че производството на бутират и пропионат от една и съща бактерия не е често срещано и само няколко анаероби, като Roseburia inulinivorans и Coprococcus catus, са в състояние да произведат и двете (Louis et al., 2014).

Механизми за кръстосано хранене

Бактериалното кръстосано хранене оказва огромно влияние върху крайния баланс на производството на SCFA и ефективната експлоатация на субстратите, които достигат до човешките черва. Тези механизми се състоят или в използването на крайни продукти от метаболизма на даден микроорганизъм от друг, наречен метаболитно кръстосано хранене (Фигура (Фигура 1), 1), и/или в използването от един микроорганизъм на богатия на енергия комплекс CHO разпадни продукти, образувани от друг, наречен субстратно кръстосано хранене (Belenguer et al., 2006; Flint et al., 2007). Неотдавнашно проучване in silico показа, че взаимодействията на кръстосаното хранене на мутуализма се насърчават от аноксични състояния, които са по-чести в дебелото черво, отколкото в тънките (Heinken and Thiele, 2015).

Микроорганизмите, които не са в състояние да използват сложни СНО, могат да се размножават, като се възползват от кръстосаното хранене на субстрата, като се използват разпадни съединения, произведени от хидролитични бактерии. Такъв е случаят с някои видове Bifidobacterium, които не са в състояние да използват фруктани от инулинов тип (ITF), но могат да растат чрез кръстосано хранене на моно- и олигозахариди, освободени от първични инулинни разградители във фекални култури, добавени с инулин като източник на въглерод (Rossi et al., 2005; Salazar et al., 2009). Друг пример е разграждането на агаро-олигозахаридите (AO), което е по-ефективно, когато Bacteroides uniformis и Escherichia coli се отглеждат в съвместна култура, отколкото в отделна монокултура (Li et al., 2014). В същото проучване авторите предлагат използването на агаротриоза, междинен продукт в разграждането на АО, от Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium infantis. В друга работа беше показано, че Roseburia sp. щам А2-183 не е в състояние да използва лактат като източник на въглерод, но когато се култивира съвместно с B. adolescentis L2-32 в присъствието на FOS или нишесте, произвежда бутират (Belenguer et al., 2006).

Влияние на диетата върху състава на микробиотата на червата и производството на SCFA

маса 1

(А) Епидемиологични проучвания, проведени от 2010 г., показващи въздействието на диетата върху SCFA, произведена от чревната микробиота. Засенчените зони показват промяна в популациите, анализирани по отношение на техния здравен статус. D, дни; y, година. (Б) Интервенционни проучвания, проведени от 2010 г., показващи въздействието на диетата върху SCFA, произведена от чревната микробиота. Засенчените зони показват промяна в популациите, анализирани по отношение на техния здравен статус. D, ден; w, седмица; m, месец; y, година.

Базалният състав на микробиотата има също така силно влияние върху крайните ефекти, упражнени in vitro чрез диета върху микробните популации и метаболитната активност (Arboleya et al., 2013a; Souza et al., 2014). В тази връзка е установена различна реакция на пробиотиците и пребиотиците от микробиотата на индивиди от различни групи възрасти (Arboleya et al., 2013a; Likotrafiti et al., 2014) или между затлъстели и слаби хора (Yang et ал., 2013).

Биологични ефекти на SCFA

Един от ефектите върху здравето, свързани с производството на SCFA, е съпътстващото намаляване на луминалното рН, което само по себе си инхибира патогенните микроорганизми и увеличава абсорбцията на някои хранителни вещества (Macfarlane и Macfarlane, 2012). Установено е, че ацетатът е ключов играч в способността на бифидобактериите да инхибират ентеропатогените (Fukuda et al., 2011). Освен това, бутиратът захранва чревните епителни клетки и увеличава производството на муцин, което може да доведе до промени в бактериалната адхезия (Jung et al., 2015) и подобрена целостта на стегнатите връзки (Peng et al., 2009). По този начин, производството на SCFA изглежда играе важна роля за поддържането на функцията на чревната бариера.

Също така е забелязано, че SCFA предпазва от развитието на колоректален рак (CRC), като повечето изследвания се фокусират върху бутирата (Canani et al., 2011; Keku et al., 2015). Бутиратът насърчава подвижността на дебелото черво, намалява възпалението, увеличава висцералното напояване, индуцира апоптоза и инхибира прогресията на туморните клетки (Zhang et al., 2010; Canani et al., 2011; Leonel and Alvarez-Leite, 2012; Keku et al., 2015), всички тези свойства са полезни при предотвратяването на КРС. В раковите колоноцити, поради ефекта на Варбург, се натрупва бутират, който увеличава активността му като инхибитор на хистоновото деацетилиране, насърчавайки апоптозата на CRC клетките. Интересното е, че скорошно проучване върху животни предполага, че защитният ефект на диетичните фибри върху CRC зависи от производството на бутират от микробиотата (Donohoe et al., 2014).

Освен това се съобщава също, че бутират и пропионат индуцират диференциацията на Т-регулаторните клетки, подпомагайки контрола на чревното възпаление; този ефект изглежда се медиира чрез инхибиране на хистоновото деацетилиране (Donohoe et al., 2014; Louis et al., 2014). Този контрол на чревното възпаление може да доведе до полза от гледна точка на поддържане на чревната бариера, намалявайки риска от възпалително чревно заболяване или CRC. За разлика от това, което се случва с трите основни чревни SCFA, ацетат, пропионат и бутират, малко се знае за потенциалните ефекти върху здравето на други SCFA.

Заключителни бележки

Основната роля на диетата е да осигури достатъчно макро- и микроелементи, за да отговори на ежедневните нужди и благосъстояние. Въпреки това, през последните десетилетия връзката между диетичния прием и физиологията е все по-призната, въпреки че много от молекулните и имунологичните аспекти, чрез които хранителните компоненти могат да повлияят на човешкото здраве, все още остават неизвестни. Бактериалната ферментация на СНО и протеини произвежда SCFA, които се появяват като основни медиатори в свързването на храненето, чревната микробиота, физиологията и патологията. Изглежда, че много биологични ефекти се медиират от тези бактериални метаболити, но няма убедително доказателство за много от здравните претенции, направени за SCFA. Публикувани са обещаващи проучвания in vitro и животни, но те не могат лесно да бъдат екстраполирани към човешката ситуация. Трябва да се извърши проектирането на подобрени подходи, комбиниращи in vitro, in vivo и „omics“ технологии, с акцент в опитите за човешка намеса, за да се изследват механизмите на производство и действие на SCFA, като по този начин се отваря възможността за намиране на стратегии за разработване на персонализирани хранене.

Авторски приноси

Всички изброени автори са направили съществен, пряк и интелектуален принос в произведението и са го одобрили за публикуване.

Изявление за конфликт на интереси

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси. Рецензентът BJ и редакторът за обработка декларират своята споделена принадлежност, а редакторът за обработка заявява, че процесът въпреки това отговаря на стандартите за справедлив и обективен преглед

Благодарности

Тази работа беше финансирана по проект AGL2013-43770-R от Plan Nacional/Plan Estatal de I + D + I (испанско министерство на икономиката и конкурентоспособността, MINECO). Дейността на групата за пробиотици и пребиотици се подпомага отчасти чрез безвъзмездната помощ GRUPIN14-043 от „Plan Regional de Investigación del Principado de Asturias“. Както националните, така и регионалните безвъзмездни средства са получени в основата на фондовете на Европейския съюз FEDER. DR беше получател на докторантска стипендия за FPI, докато NS се възползва от докторантски договор на Clarín (Европейска програма CoFund на Мария Кюри), съфинансиран от Plan Regional de Investigación del Principado de Asturias, Испания.