Albano C Meli, диета с ниско съдържание на протеини за насочване на сърдечно-съдови заболявания и рак с един изстрел ?, Сърдечно-съдови изследвания, том 115, брой 1, 01 януари 2019 г., страници e1 – e2, https://doi.org/10.1093/cvr/cvy289

диета

Този коментар се отнася до „Нископротеиновата диета предизвиква IRE1α-зависим противораков имунологичен надзор“ от Rubio-Patiño et al., Cell Metab, 2018. 1

Западните страни са изправени пред очевидна парадигма, когато говорят за увеличаване на продължителността на живота и употребата на лекарства. Едновременно с нарастването на продължителността на населението през последните 50 години, броят на хроничните заболявания като рак и хипертония значително се е разширил. Освен конвенционалните лекарства, биолозите изследват алтернативни методи за подобряване на продължителността на живота и предотвратяване на нарастващото разнообразие от хронични заболявания. Понякога тези методи са прости и изконни. Диетичното ограничение, включително гладуване и ограничаване на калориите, е признато за предотвратяване и намаляване на много нарушения, включително пролиферация на туморни клетки. 2 Въпреки че в някои случаи такава диета едва ли е приложима, намирането на алтернативни методи за постигане на подобни здравословни ползи без намаляване на калорийния прием е предизвикателство.

По този начин Rubio-Patiño et al. 1 донесе различен метод, без това да повлияе на общия калориен прием. Чрез хранене на мишки с нископротеинова изокалорична диета (т.е. 25% намаляване на протеина), те демонстрират положителен ефект при намаляване на туморния растеж при три независими имунокомпетентни миши модели, носещи лимфом, меланом и колоректален рак. Интересното е, че техните открития дадоха нови прозрения в механизма зад редукцията на тумора. Това включва активиране на разгънатия протеинов отговор (UPR) чрез адаптивен механизъм, зависим от инозитола, изискващ ензим 1 (IRE1). IRE1 е рибонуклеаза, необходима за катализиране на иРНК на свързващ протеин 1 на X-box (XBP1). 3 В раковите клетки активността на IRE1α RNase участва в регулацията на IRE1-зависим разпад (RIDD) или mRNA, rRNA и microRNA, което води до индуцируем ген 1 (RIG1) активационен път на ретиноева киселина, който е показал, че влияе на адаптивния имунитет чрез стимулиране стресът от ендоплазмен ретикулум (ER) (наричан още UPR), силно запазен механизъм за контрол на качеството, предпазващ от разгънато/неправилно сгънато протеиново претоварване.

Рубио-Патиньо и др. наблюдават нова концепция в ползите от диетата, базирана на стимулиране на имунната система, докато повечето от проучванията досега показват намаляване на пролиферацията на клетъчни тумори. Въпреки че някои ракови клетки са в състояние да се противопоставят на хронично ER активиране на стреса, няколко доказателства показват, че предизвиканият от околната среда или терапията ER стрес може да освободи основни имуностимулиращи сигнали, водещи до имунонаблюдение. 4 В настоящото проучване активираният IRE1α/RIG1 предизвиква ER стрес, като по този начин насърчава имунонаблюдението чрез активиране на CD8 + Т клетки и противораков имунен отговор при мишки. За да потвърдят своите хипотези за критичната роля на IRE1α в раковите клетки, авторите обезсилват този транскрипционен фактор чрез технологията CRISPR/Cas9, което води до притъпено намаляване на растежа на миши тумор.

Техните резултати подсилват теорията, че приемът на макронутриенти модулира протеиновата хомеостаза (протеаза) и UPR. И двата процеса допринасят за елиминиране на раковите клетки чрез активиране на имунната система и набиране на Т клетки. Това проучване подчертава терапевтичния потенциал за точен контрол на приема на макронутриенти. Всъщност намаляването на приема на протеини само с 25% може да е достатъчно, за да замести диетичните ограничения и по-специално ограничението на въглехидратите. Колко ниско протеинова диета предизвиква активиране на IRE1α и ER стрес в туморните клетки остава неясно. Бъдещите допълнителни методи за профилактика и лечение на рак могат да предложат специфична диета чрез модулация на приема на макронутриенти.

Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) и раковите заболявания са основните проблеми на общественото здраве в страните от Запада. Въпреки че споделят подобни рискови фактори (напр. Хронично възпаление, възраст, затлъстяване, диабет и инфекциозни агенти), те също могат да споделят допълнителни терапевтични стратегии. Въпреки че неправилно натрупаното натрупване на протеини и ER стресът остават по-малко изследвани при ССЗ, тяхната роля отдавна е ясно демонстрирана при невродегенеративни и свързани с възрастта заболявания, като по този начин се посочва друга област на интерес.

Кардиомиоцитите се нуждаят както от ER, така и от саркоплазмен ретикулум (SR) за обща клетъчна функция и възбуждане-контракция. Тези две отделения могат да активират UPR. Prola et al. оценява ранните сърдечни последици от ER стрес чрез фармакологично активиране при мишки и разкрива, че той бързо води до сърдечна дисфункция, характеризираща се с нарушение на ER и SR мембраната. Те също така показаха понижаване на регулацията на някои ключови участници в митохондриалната биогенеза, включително същия IRE1 транскрипционен фактор и намаляват усвояването и метаболизма на калция в митохондриите. 5

Интригуваща подкрепа за ролята на UPR в човешкото сърце са последните открития на Lui et al. използване на индуцирани от човека плурипотентни кардиомиоцити, получени от стволови клетки. Резултатите им разкриват, че активираният UPR в човешките кардиомиоцити понижава ключовите сърдечни йонни канали, което води до електрическо ремоделиране и податливост на аритмия, което може да бъде обърнато, особено чрез инхибиране на IRE1. 6

Освен това, лечението на рак, насочено към ER стрес и протеазомно инхибиране, има значителни сърдечни последици, водещи до сърдечна недостатъчност при пациентите. Следователно, такива противоракови агенти причиняват ER стрес в сърцето. Fu et al. 7 се обърна към този проблем и демонстрира, че протеазомните инхибитори (напр. Епоксомицин) активират ER стрес и апоптоза в кардиомиоцит на новородени плъхове, частично чрез зависим от CCAAT/свързващ ензим протеин хомоложен протеин (CHOP). Инхибирането на конкретния транскрипционен фактор на CHOP в кардиомиоцитите частично намалява апоптозата. Това показва, че други по-сложни механизми, свързани с ER стрес и потенциално включващи IRE1, могат да предизвикат сърдечна смърт.

В съдовете ER стресът изглежда е релевантен фактор в артериалните клетки, като улеснява развитието на атеросклероза. Съобщава се за патологичен хроничен ER стрес, свързан с оксидативен стрес, възпаление и апоптоза в атерочувствителните региони. Важно е, че свързаните с окисляването ER пътища на стрес са показали, че са определящи в макрофагите в прогресията на атеросклерозата, като допринасят за образуването на атеросклеротични плаки. 8 По този начин антиоксидантните терапии представляват някои от настоящите стратегии за забавяне на прогресията на атеросклерозата. Освен това, мащабното клинично изпитване CANTOS показа значителен ефект за намаляване на атеросклерозата чрез инхибиране на провъзпалителния път на IL-1β, използвайки канакинумаб. 9 Интересното е, че противовъзпалителното проучване CANTOS показа благоприятни ефекти за предотвратяване на рак на белия дроб при пациенти с атеросклероза. 10

И накрая, бихме ли могли да модулираме ER стреса при ССЗ, като модулираме поемането на макронутриенти подобно на лечението на рак? Според финландска група, която наскоро анализира данни от 2240 мъже на средна възраст, на богата на протеини диета от животински протеини, се оказа, че е нездравословна за сърцето. Те открили, че мъжете с най-висок общ прием на протеин имат 33% по-висок риск от сърдечна недостатъчност в сравнение с тези с най-нисък прием на протеин. 11 Клетъчните пътища, включени в този процес, обаче предстои да бъдат проучени.

В заключение, констатациите, съобщени в проучването на Rubio-Patiño et al. при мишки демонстрират, че специфичното намаляване на приема на протеин предизвиква ER стрес, който от своя страна стимулира набирането на Т-клетки, за да елиминира туморните клетки. Доколко е приложима такава стратегия при пациенти с рак, страдащи от слабост и кахексия, трябва да се приема с повишено внимание. Алтернативните методи могат да помогнат за активиране на подобни IRE1α/RIG1-зависими ER стресови пътища за борба с рака. Напротив, инхибирането им може да бъде потенциално при бъдещи лечения за борба със ССЗ.

Конфликт на интереси: никой не е деклариран.