Резюме

Заден план

Ненормалният ИТМ е свързан с обезсърчаващи резултати от IVF при нови цикли на донори на автоложни или ооцити, независимо дали такава връзка важи и за жените, подложени на замразено-размразени ембриотрансфери (FET), остава неизвестно. Освен това остава неясно вредното въздействие на необичайния ИТМ върху резултатите от ин витро оплождане на нивото на яйчниците или ендометриума.

индекса

Методи

Ретроспективно проучване включва 22 043 първи цикъла на БНТ на всички жени, които са били подложени на политика за замразяване през периода от януари 2010 г. до юни 2017 г. За да контролираме ембрионния фактор, нашият анализ беше ограничен до жени с висококачествен ембриотрансфер. Основната мярка за резултат е раждаемостта на живо раждане на ембриотрансфер. Вторичните крайни точки включват честота на имплантиране, клинична бременност, многоплодна бременност и загуба на бременност. Извършен е многовариатен логистичен регресионен анализ, за ​​да се открие независимият ефект на ИТМ върху живата раждаемост след корекция за важни объркващи променливи.

Резултати

При грубия анализ репродуктивните резултати са сходни при жените с поднормено тегло и контролите с нормално тегло, докато резултатите от всички параметри са значително по-лоши при пациенти със затлъстяване. След корекция за редица объркващи фактори, жените с поднормено тегло са имали незначително значително намаление на честотата на имплантиране (коригирано съотношение на шансовете (aOR) 0,91; 95% CI 0,85–0,96), клинична бременност (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99) и живородени (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99) в сравнение с жените с нормално тегло. Затлъстяването е значително свързано с намалена имплантация (aOR 0,80; 95% CI 0,73–0,87), клинична бременност (aOR 0,81; 95% CI 0,71–0,91) и раждаемост на живо раждане (aOR 0,70; 95% CI 0,62–0,80). Освен това процентът на загуба на бременност, както през първия (aOR 1,46; 95% CI 1,15–1,87), така и през втория триместър (aOR 2,76; 95% CI 1,67–4,58), е бил значително по-висок в групата със затлъстяване, отколкото тази в референтна група.

Заключения

Сред жените, които се подлагат на първи транзитен транзит с висококачествен ембриотрансфер, ниският ИТМ има ограничено въздействие върху бременността и раждаемостта. Напротив, затлъстяването е свързано с по-лоши резултати от IVF. Нашите открития допълнително подчертаха, че възприемчивостта на ендометриума играе важна роля за лошите репродуктивни резултати при жени с необичайно тегло.

Заден план

Разпространението на затлъстяването нараства с тревожна скорост. Повече от 1,9 милиарда възрастни по целия свят са с наднормено тегло през 2016 г. и от тези 650 милиона са със затлъстяване. Според статистиката на Световната здравна организация в Европа приблизително 54,3% от жените са с наднормено тегло и затлъстяването засяга приблизително една четвърт от жените в репродуктивна възраст [1].

Широко прието е, че повишеният индекс на телесна маса (ИТМ) оказва вредно въздействие върху плодовитостта на жените [2]. Затлъстяването може да засегне почти всички компоненти на репродуктивната система, вариращи от компетентността на яйцеклетките през качеството на ембриона до маточната среда [3]. При естествените цикли на зачеване шансът за спонтанна бременност намалява линейно като ИТМ над 29 kg/m 2 [4]. Освен това, съвпадащо проучване на случая-контрол показва, че затлъстяването е свързано с повишен риск от първи триместър и повтарящи се спонтанни аборти [5]. При IVF лечението жените с повишен ИТМ са имали значително по-ниска клинична бременност и раждаемост и са имали значително по-висок процент спонтанни аборти в сравнение с нормалните контроли [6].

Механизмът, чрез който затлъстяването уврежда репродуктивния потенциал, е далеч по-малко ясен. През последното десетилетие продължава текущият дебат относно това дали неблагоприятното въздействие на повишения ИТМ върху резултатите от IVF действа на нивото на яйчниците или ендометриума. Редица проучвания установяват обратна връзка между ИТМ и качеството на яйцеклетките или ембрионите [7, 8]. Докато други твърдяха, че такава връзка не се наблюдава, вместо това изтъкнаха, че дисфункцията на ендометриума е основният играч в лошото репродуктивно представяне на затлъстелите жени [9, 10]. Съществуващата литература по този въпрос се фокусира главно върху автоложни цикли на донори на пресни или ооцити. Данните за свежи автоложни цикли не успяват да разберат действителната роля на ооцитите и ендометриума поради факта, че хормоналната среда, генерирана от контролирана стимулация на яйчниците по време на прясна IVF, може да е отклонила в резултатите [11]. Моделът за даряване на яйцеклетки предоставя безценен инструмент за изолиране на ефекта от ендометриума. Независимо от това, систематичен преглед и мета-анализ на донорните ооцитни цикли показа, че резултатите от бременността при затлъстели реципиенти не са по-ниски от тези с нормален обхват на ИТМ, което допълнително предполага, че качеството на ооцитите, а не възприемчивостта на ендометриума е виновникът за отрицателните резултати от IVF при затлъстели жени [ 12].

Замразено-размразеният ембриотрансфер (FET), който позволява трансфер на ембриони в по-физиологична маточна среда, привлече много внимание през последните години [13]. Много малко проучвания са предназначени за оценка на въздействието на ИТМ върху циклите на БНТ. По-ново проучване, включващо 461 жени, претърпели идентичен протокол за замразяване/размразяване с висококачествен трансфер на бластоцисти, не успя да намери връзка между ИТМ и шанса за имплантиране, бременност или живо раждане. Независимо от това, това проучване беше ограничено от малък размер на извадката, като само 59 жени бяха в групата със затлъстяване и 9 жени в групата с поднормено тегло [14]. Освен това, неадекватните критерии за подбор му попречиха да направи солидни заключения. С нарастващото използване на БНТ в световен мащаб изследването на темата за влиянието на ИТМ върху репродуктивните резултати в резултат на циклите на БНТ е от жизненоважно значение.

По този начин, целта на настоящото проучване е да идентифицира ефекта на ИТМ върху резултатите от бременността в голяма кохорта от жени, преминали през първите цикли на БНТ. Включени са опити за контрол на яйчниковите фактори, само пациенти с висококачествен ембриотрансфер.

Методи

Проучване дизайн и популация

Проведено е ретроспективно проучване в Катедрата за асистирана репродукция на Деветата болница за хора в Шанхайския университет по медицина Jiao Tong. Бяха записани жени, които са преминали през първите цикли на БНТ с висококачествен ембриотрансфер (описан по-долу) след политика за замразяване през периода от януари 2010 г. до юни 2017 г. Критериите за изключване бяха следните: пациенти на възраст над 40 години; анамнеза за повтарящ се спонтанен аборт (дефиниран като ≥ 2 предишни биохимични/клинични загуби); предишни опити за ин витро оплождане, независимо от предходен пренос на пресни или замразени ембриони; наличието на субмукозни миоми или полипи, интрамурални миоми> 4 cm, хидросалпинкс и вродена малформация на матката, както се определя от триизмерна ехография и хистеросалпингография. Пациенти с хипертония, диабет или дисфункция на щитовидната жлеза също бяха изключени.

Пациентите са категоризирани в четири групи според азиатската класификация на ИТМ [15], а именно поднормено тегло (ИТМ 2), нормално тегло (18,5–22,9 kg/m 2), наднормено тегло (23–27,4 kg/m 2) и затлъстяване (BMI ≥ 27,5 kg/m 2). ИТМ е измерен от обучена медицинска сестра в началото на лечението. Този протокол за изследване е одобрен от етичния комитет на болницата (референтен номер 2017-211) и е извършен в съответствие с Хелзинкската декларация. Поради ретроспективния характер не се изискваше информирано съгласие и данните на пациентите бяха използвани анонимно.

Подготовка на ендометриума преди ембриотрансфер

Модифицирани естествени цикли са приложени за пациенти с редовни овулаторни цикли, при които е започнато ултразвуково наблюдение на 10–12 дни от менструалния цикъл. Когато доминиращият фоликул достигне среден диаметър ≥ 17 mm и дебелината на ендометриума достигне ≥ 7 mm, с естрадиол> 150 pg/ml и P

Резултати

Общо 22 043 пациенти са изпълнили критериите за включване и са преминали първите цикли на БНТ през периода на проучването. Средният ИТМ е 21,75 ± 3,12 kg/m 2, с 11,5% поднормено тегло, 60% нормално, 23% наднормено тегло и 5,5% затлъстяване. Схема на процеса на избор на пациент е показана в Допълнителен файл 2: Фигура S1. Изходните характеристики на групите с ИТМ са представени в таблица 1. Жените с нормално тегло (31,36 ± 3,73 години) са малко по-възрастни от поднорменото тегло (30,56 ± 3,61 години) и затлъстели лица (31,11 ± 3,79 години) и са малко по-млади от индивидите с наднормено тегло (31,66 ± 3,79 години). Жените с наднормено тегло и затлъстяване са имали значително по-голяма продължителност на безплодието от нормалните контроли. Разпространението на СПКЯ се увеличава с увеличаване на ИТМ, докато нивата на ендометриоза и намален яйчников резерв намаляват. Не се забелязва разлика в метода на осеменяване във всички категории на ИТМ. В сравнение с пациентите с нормално тегло, жените в категориите с наднормено тегло и затлъстяване по-често изпитват повече от един цикъл на вдигане на яйцеклетка (OPU) преди FET.

Подробна информация за FET циклите е обобщена в Таблица 2. Няма статистически значими разлики в броя на ембриотрансфера, качеството на ембрионите и дебелината на ендометриума в деня на ембриотрансфера между групи. По отношение на вида на ендометриалната подготовка обаче са проведени по-леко стимулирани и заместени цикли при жени с наднормено тегло и затлъстяване, отколкото тези в нормалните контроли (и двете P Таблица 2 Циклични характеристики на БНТ

Резултатите от бременността по ИТМ са показани в Таблица 3. При суровия анализ честотата на имплантиране, клинична бременност, спонтанен аборт и живо раждане са сходни между групите с поднормено тегло и нормалното тегло. Всички параметри на резултата обаче са значително по-лоши при пациенти със затлъстяване. Степента на имплантиране варира от 37,5% в категорията с нормален ИТМ до 35,3% в групата с ИТМ ≥ 27,5 kg/m 2 (P = 0,04), въпреки че не успява да демонстрира статистическа значимост за ИТМ между 23 и 27,4 kg/m 2 (36,5%, P = 0,092). Честотата на спонтанните аборти значително се е увеличила с покачване на ИТМ от 11,8% при жени с нормално тегло до 18,9% при жени с ИТМ ≥ 27,5 kg/m 2 (P Таблица 3 Репродуктивни резултати на ембриотрансфер

След корекция за редица объркващи фактори обаче, жените с поднормено тегло са свързани с леко намалени нива на имплантация (коригирано съотношение на шансовете (aOR) 0,91; 95% CI 0,85-0,96), клинична бременност (aOR 0,91; 95% CI 0,83-0,99 ) и живородени (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99), докато връзката между загубата на бременност и поднорменото тегло е незначителна. В сравнение с контролите с нормално тегло, жените със затлъстяване имат значително намален шанс за имплантиране (aOR 0,80; 95% CI 0,73–0,87), клинична бременност (aOR 0,81; 95% CI 0,71–0,91) и живородени (aOR 0,70; 95% CI 0,62–0,80). Освен това рискът от загуба на бременност през първия (aOR 1,46; 95% CI 1,15–1,87) или втория триместър (aOR 2,76; 95% CI 1,67–4,58) или като цяло (aOR 1,66; 95% CI 1,32–2,08) ) при жените със затлъстяване е значително по-висока от тази при референтните контроли. Подробностите за корекционната корекция в множествения логистичен модел за раждаемост са изброени в таблица 4.

Като се има предвид, че подготовката на ендометриума е важен фактор за посредничество между ИТМ и резултатите от бременността, данните бяха анализирани поотделно в зависимост от вида на протокола за първоначална ендометриална подготовка. Както е показано в Допълнителен файл 1: Таблица S2, намаляването на равнищата на живо раждане, отбелязано при жени със затлъстяване, остава последователно след стратифициран анализ.

Перинаталните резултати по категории на ИТМ са показани в Допълнителен файл 1: Таблица S3. Шансовете за преждевременно раждане и ниско тегло при раждане са значително по-високи при едноплодовете в резултат на групата със затлъстяване в сравнение с тези от контролите с нормално тегло. Освен това жените с повишен ИТМ са имали повишен процент на усложнения, свързани с бременността.

Дискусия

В това голямо проучване за наблюдение ние изследвахме въздействието на ИТМ върху резултатите от бременността при жени, подложени на БНТ с висококачествен ембриотрансфер. Нашите резултати показват, че въз основа на политика за замразяване, състоянието на поднормено тегло има ограничено въздействие върху репродуктивните резултати, докато затлъстяването е свързано с намален процент на клинична бременност и живо раждане.

По-ранни проучвания за наблюдение не успяха да намерят връзка между неблагоприятните репродуктивни резултати и увеличаването на ИТМ [19, 20]. Тези проучвания страдаха от няколко недостатъка, като малки размери на извадката и методологически недостатъци, което затруднява резултатите за стабилни заключения. Напоследък редица големи проучвания подобриха гореспоменатите недостатъци, недвусмислено показаха лоши резултати от IVF при жени със затлъстяване. Анализът на голям набор от данни на Обществото за асистирана репродуктивна технология (SART), базиран на 239 127 свежи автоложни цикъла, разкрива прогресиращи и влошени резултати при бременност при жени с по-висок ИТМ в сравнение с връстници с нормално тегло [21]. Данните от Националната система за надзор на ART, включително повече от 400 000 цикъла на трансфер, показват, че затлъстяването влияе отрицателно върху всички изследвани ART и акушерски резултати [22]. Работата на Rittenberg и колегите показва, че ИТМ от ≥ 25 kg/m 2 значително увеличава риска от клиничен спонтанен аборт преди 23 гестационна седмица както в пресен, така и в криоразмразен цикъл [23]. Нашето проучване, фокусирано изключително върху цикли на БНТ, допълва настоящата съществуваща литература, като предполага, че вредното въздействие на високия ИТМ не е преодоляно чрез прехвърляне на ембриони в по-физиологична маточна среда.

Противно на нашите резултати, Farhi et al. установи, че трансферът на висококачествени ембриони преодолява неблагоприятния ефект от затлъстяването върху имплантацията и честотата на бременност при жени, насочени към IVF лечение [24]. Независимо от това, Farhi просто раздели субектите на две групи: ИТМ ≤ 25 kg/m 2 и BMI> 25 kg/m 2, без да прави разлика между наднорменото тегло и затлъстяването. Освен това в това проучване са включени общо 233 пациенти, от които само 73 жени са имали ИТМ> 25 kg/m 2. По-скорошно проучване върху цикли на БНТ не успя да намери връзка между ИТМ и скоростта на имплантация сред цикли с висококачествени бластоцистни трансфери след идентична хормонална ендометриална подготовка. Авторите обаче признават, че тяхното проучване е недостатъчно способно да открие различия в кохортите с поднормено тегло и затлъстяване, като само 8 жени с поднормено тегло и 59 жени със затлъстяване [14].

Механизмът, чрез който затлъстяването нарушава функцията на ендометриума, все още не е напълно изяснен. Свързано със затлъстяването метаболитно разстройство, като променен метаболизъм на глюкозата и нарушена инсулинова резистентност на възприемчивост на ендометриума, води до неуспех на имплантацията и повтарящ се спонтанен аборт [28, 29]. Транскриптомен анализ, идентифициран затлъстяването, е свързан със значително променена генна експресия на ендометриума по време на прозореца на имплантиране при жени с безплодно затлъстяване в сравнение с безплодни контроли с нормално тегло. Подобна генна дисрегулация може да допринесе за лошите резултати от IVF, наблюдавани при пациенти със затлъстяване [30]. Неотдавнашно предварително проучване забеляза, че децидуализацията на ендометриума, ключова стъпка за успешна имплантация и плацентация, е нарушена при мишки със затлъстяване, предизвикани от диета [31]. Подобен феномен е открит и при ендометриални стромални клетки, изолирани от жени със затлъстяване. Авторите предоставиха нова представа, че намалената децидуализация и свързаната със затлъстяването подфертилност могат да се отдадат на дефекти на автофагията.

В другата крайност на телесното тегло, поднорменото тегло имаше практически сходни нива на имплантиране, клинична бременност и спонтанен аборт. Дори ако раждаемостта на живо е била статистически значима след корекция за потенциални смутители, разликата е твърде малка, за да бъде клинично значима. По същия начин имаше малко разлики в резултатите от бременността между групите с нормално тегло и с наднормено тегло, с изключение на незначително намаляване на раждаемостта, наблюдавано при жени с наднормено тегло. Въпреки това пациентите с наднормено тегло са имали повишени шансове за усложнения, свързани с бременността, в сравнение с контролите с нормално тегло.

Предполага се, че връзката между ИТМ, процента на телесните мазнини и разпределението на телесните мазнини се различава в различните популации [32]. По-конкретно, азиатците обикновено имат по-високи телесни мазнини, но по-нисък ИТМ от този при белите хора на същата възраст и пол [15]. По този начин използвахме граничните точки на ИТМ въз основа на критериите за Азия. Заслужава да се отбележи, че анализирахме данните, използвайки кавказки ИТМ, и намерихме същите резултати.

Заключения

В обобщение, нашето проучване добавя нова информация към областите на ATR и BMI изследвания, демонстрирайки, че затлъстяването е вредно за резултатите от IVF. Нашата констатация подчертава, че отрицателното въздействие на излишното телесно тегло може да възникне на нивото на ендометриума. Необходими са бъдещи проучвания за допълнителна проверка на нашите резултати.

Жените с висок ИТМ не само изпитват лоши резултати при бременност, но и имат по-голям риск от неблагоприятни акушерски и неонатални усложнения като преждевременно раждане, гестационен диабет и необичайно новородено тегло при новородено [3]. Най-важното е, че тези майчини и неонатални усложнения имат дългосрочни последици за здравето както за майката, така и за нейното дете [32]. Поради това клиницистите трябва адекватно да консултират пациентите относно краткосрочните и дългосрочните ефекти на повишения ИТМ върху резултатите от бременността и произтичащите бебета и допълнително да ги насърчават да достигнат нормално тегло преди лечението на фертилитета.

Наличност на данни и материали

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумна заявка.