Непредсказуеми идиосинкратични реакции.

ефект

(А) Физикохимични свойства на антибиотичните молекули

Антибиотиците могат да се движат през биологичните мембрани само в несъстоятелно състояние; това движение зависи от рКа на молекулата, рН на плазмата и рН на кърмата. Както при всички подобни системи, това се урежда от уравнението на Хендерсън-Хаселбах: pH = pKa + log (основа/киселина). Тъй като рН на майчиното мляко е по-ниско от плазменото (7,2 в сравнение със 7,4 плазмен), 8 слабо киселинни лекарствени молекули като сулфонамиди и пеницилини се натрупват в по-висока концентрация в плазмата, 9 докато слабо базичните лекарства като еритромицин, линкомицин и метронидазол са склонни към концентрат в мляко. По този начин степента на йонизация на лекарството определя до голяма степен склонността му да бъде в плазмата или кърмата.

Свързването с белтъците на антибиотичните молекули е вторият по важност фактор, определящ трансфера в млякото. Трансферът е най-голям при наличие на ниско свързване с плазмените протеини при майката. Някои лекарства може да са слабо свързани с плазмените протеини, но да се свързват с протеините в кърмата, които се различават качествено от плазмените протеини. Следователно, въпреки че такива антибиотици достигат до бебето, те нямат голямо значение. 10-12 Полуживотът на антибиотиците също определя концентрацията в плазмата; тези с по-дълъг полуживот са по-склонни да се натрупват и прехвърлят, отколкото бързо изчистените молекули. Молекулното тегло на лекарствената молекула и разтворимостта на липидите са относително незначителни фактори, допринасящи за цялостния процес на трансфер на лекарството. 13

Теоретично е възможно да се изчисли количеството лекарство, което ще бъде прехвърлено от майчината плазма в кърмата; това обикновено се изразява като съотношение на концентрацията в млякото към концентрацията в плазмата (съотношение M/P). Съотношението M/P е изчислено за няколко от често използваните лекарства 12; като цяло, по-ниското съотношение M/P предполага по-малко количество в млякото в сравнение с лекарствата с по-високо съотношение. 14 Съотношението M/P обаче често не корелира точно с действителното количество лекарство в млякото. 15 Стойността му се подобрява, ако се изчисли от площта под кривата концентрация-време на лекарството в млякото и плазмата. След това дозата лекарство, получена от кърмачето, се изчислява от плазмената концентрация на майката, площта под съотношението M/P на кривата и обема на погълнатото мляко. Тогава дозата за кърмачета може да бъде изразена като процент от дозата за майката. Обикновено отсечка от 10% се използва като груб показател за насочване на предписването на лекарството по време на кърмене.

(Б) Фактори на майката

Както бе споменато по-горе, съставът на майчиното мляко и неговото рН влияят върху количеството на лекарствения трансфер от плазмата. Има забележителни интериндивидуални вариации в кърмата, които могат да накарат различните майки, получаващи една и съща доза антибиотик, да прехвърлят различни количества на своите бебета. Освен това има значителни интраиндивидуални вариации във времето, особено в рН. Млякото има тенденция да става по-кисело с зрялост; коластрата може да има рН около 7,4, докато преходното мляко около 7,05. По същия начин млякото от майки на недоносени бебета има по-високо съдържание на протеини. 15 Млякото, изцедено от гърдата по-късно по време на сучене (задно мляко), има по-високо рН и съдържание на мазнини 16, 17 и може да концентрира мастноразтворими лекарства. Предполага се също, че увеличеният приток на кръв в млечната жлеза може да доведе до доставяне на по-голямо количество лекарство в млякото, 13 но значението му не е установено. Тъканта на гърдата има способността да метаболизира някои лекарства, например сулфонамиди 18, които могат да променят експозицията на кърмачето в зависимост от това дали метаболитите са активни или не.

(C) Детски фактори

Кърмачетата се различават по способността си за предаване на лекарства поради вариации в абсорбцията, разпределението, метаболизма и елиминирането на биохимични молекули. Гестационната възраст е може би най-важният фактор, който определя това и недоносените бебета са значително ограничени в това отношение. Това се дължи предимно на незрели системи за бъбречен и чернодробен клирънс. Бебетата достигат метаболитен капацитет при възрастни само към втората част на бебето. По същия начин ензимно-медиираните метаболитни процеси като окисление, глюкурониране и др. Също са напълно развити при новородените. Други фактори, които променят абсорбцията, включват времето за изпразване на стомашно-чревния тракт, степента на гастро-езофагеален рефлукс и относително по-малка чревна повърхност. Поради тези причини бебетата с термин и „след концепцията“ се държат напълно различно.

И накрая, трябва да се помни, че страничните ефекти и нежеланите реакции на лекарствата не винаги са свързани с дозата. Често има непредсказуеми идиосинкратични реакции, при които две бебета, получаващи едно и също количество наркотици, се държат по различен начин.

КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА МАТЕРИАЛНО ПРЕХВЪРЛЕНИТЕ АНТИБИОТИКИ

Като цяло всички антибиотици могат да създадат три потенциални проблема за кърмачетата. Първо, те могат да модифицират чревната флора и да променят защитните механизми на червата; това може да доведе до диария и малабсорбция на хранителни вещества. На второ място, те могат да имат преки ефекти, които могат или не могат да бъдат свързани с дозата. И накрая, и често се пренебрегва, е, че антибиотиците могат да променят и да повлияят на микробиологичната култура, което води до изследване на бебетата за сепсис. Въз основа на тези принципи антибиотиците могат да бъдат категоризирани в три заглавия: (1) тези, които са безопасни за прилагане на кърмещи майки, (2) тези, чиито ефекти при кърмачета не са известни и трябва да се използват с повишено внимание, и (3) тези, които не се препоръчват за кърмещи майки (клетка 3).

Клетка 3: Антибактериални антибиотици и кърмене

Безопасно за администриране:

Неизвестни ефекти, които трябва да се използват с повишено внимание:

- Метронидазол (ниска доза).

- Метронидазол (единична висока доза).

Като общо правило се очаква лекарствата от същия клас да се държат по същия начин при кърмачетата, въпреки че безопасността на един агент не винаги може да означава същото за останалите членове на класа. Трябва да се подчертае, че често не се съобщава за странични ефекти от лекарствата за майката; следователно липсата на информация не означава безопасност на кърмачето. От друга страна, появата на странични ефекти в изолирани доклади не може непременно да налага прекратяване на кърменето или промяна на предписанията на майката за антибиотик. Различни академични организации се опитаха да съберат информация за вероятните рискове за кърмачетата; такава информация може да ръководи решенията относно употребата на антибиотици.

Сред антибактериалните антибиотици цефалоспорините изглежда са най-безопасният клас. Това обобщение изглежда важи за всички поколения и е независимо от начина на приложение. Въпреки че цефалоспорините от трето поколение имат по-голям потенциал да променят чревната флора и отделните агенти варират по отношение на съотношението M/P, като група те се считат за безопасни. По същия начин макролидите са и „безопасни“ антибиотици, въпреки че могат да променят неблагоприятно чревната флора на бебетата.

По съвсем различни причини друг относително безопасен клас лекарства е аминогликозидната група. Това е така, защото въпреки че са прехвърлени в кърмата, те имат лоша бионаличност през устата и не се абсорбират от кърмачето. Съществува обаче потенциалният риск от някои преки ефекти, както е видно от доклад за случай на кървава диария при бебе, чиято майка е получавала гентамицин и клиндамицин. 19 И двете лекарства са открити в значителни нива в кърмата и диарията отшумява, когато кърменето временно е спряно.

Сулфонамидите се екскретират в кърмата, но това не представлява риск за здрави кърмачета. Препоръчително е обаче те да се избягват при болни, стресирани или недоносени бебета, както и бебета с хипербилирубинемия или дефицит на глюкозо-6-фосфатен дефицит (G6PD). Като се изключат тези изключения, Американската академия по педиатрия счита сулфонамидите за съвместими за употреба по време на кърмене. 20 Комбинацията с триметоприм също е безопасна.

Въпреки че изглежда, че пеницилините често се предписват на кърмещи майки, 3 няма твърди доказателства относно тяхната безопасност по време на кърмене. Те имат потенциал да променят микрофлората на червата на бебето и да предизвикат диария. Американската педиатрична академия обаче ги смята за съвместими за употреба по време на кърмене. 20.

За разлика от това, употребата на хинолони не се препоръчва при кърмещи майки 20 поради предполагаемия риск от артропатия, отбелязан при проучвания върху животни. Освен това е наблюдавана фототоксичност при някои хинолони при излагане на ултравиолетова светлина или прекомерна слънчева светлина. Има само един доклад за ципрофлоксацин, прилаган от кърмеща майка и това не е довело до неблагоприятни ефекти върху бебето. 21 Производителят обаче препоръчва да се изминат 48 часа след последната доза ципрофлоксацин преди възобновяване на кърменето. Съобщава се за необичаен инцидент със зеленикаво оцветяване на зъбите при две новородени, лекувани с ципрофлоксацин, чиято причина не може да бъде установена. Клиничното значение на това, ако има такова, при кърмещи майки е неясно. 22 По време на кърмене трябва да се избягват тетрациклини поради възможни рискове от оцветяване на зъбите и неблагоприятни ефекти върху развитието на костите. Метронидазол в единична, висока доза не се препоръчва за кърмещи жени, въпреки че конвенционалните дози могат да се използват с повишено внимание.

Група лекарства, които могат да бъдат от значение, особено в развиващите се страни, са тези, използвани за антитуберкуларна терапия. За съжаление не се знае много за много от тези лекарства, въпреки че Американската академия по педиатрия ги категоризира като съвместими с кърменето. Изониазидът обаче има потенциал да повлияе метаболизма на нуклеиновата киселина и може да причини хепатотоксичност при кърмачето. 23, 24 Следователно, при майки, приемащи изониазид, се препоръчва бебетата да бъдат редовно изследвани за периферен неврит и хепатотоксичност. Стрептомицинът не носи риск от ототоксичност при кърмачета, защото се абсорбира слабо от червата. Налични са малко данни за етамбутол, рифампицин и пиразинамид, но употребата им се счита за съвместима с кърменето. 20.

Сред антивирусните антибиотици ацикловирът се пренася в значителни количества в кърмата, но лошото му усвояване по перорален път го прави съвместим с кърменето. Тъй като ацикловирът е активният метаболит на валацикловир, последният също се счита за безопасен, въпреки че няма налични проучвания при хора. Настоящата препоръка на Центровете за контрол и превенция на заболяванията ограничава заразените с ХИВ жени в развитите страни от кърмене; следователно няма информация за ефектите на антиретровирусни антибиотици при майката. По същия начин няма налична информация по отношение на ганцикловир. Въпреки че фамцикловир и фоскарнет се откриват в значителни количества в кърмата, няма данни за ефектите при кърмачета.

Амфотерицин В е противогъбично средство, което е добре проучено при кърмачета, но ефектите върху лекарството, прехвърлено от майката, не са известни. По същия начин флуконазолът се прехвърля в млякото, но ефектите върху бебетата не са документирани. Флуцитозин, итраконазол, кетоконазол и тербинафин са други противогъбични антибиотици, които се прехвърлят в различни количества в кърмата, но потенциалният им ефект върху кърмачетата е неизвестен.

Сред антималарийните средства хлорохинът, хидроксихлорохинът и хининът се намират в променливи количества в кърмата, но и трите се считат за съвместими с кърменето. Въпреки това се препоръчва хининът да бъде задържан при майки с бебета с дефицит на G6PD. Понастоящем е налична недостатъчна информация за даване на конкретни препоръки относно употребата на пентамидин, прогуанил, примахин и мефлохин. Пириметаминът може да доведе до сериозни странични ефекти като потискане на костния мозък; обаче се счита за съвместимо с кърменето. 20.

Обичайните антихелминтни лекарства включват мебендазол, пирантел памоат, празиквантел, тиабендазол и пиперазин. Няма налична информация за ефектите на тези лекарства върху кърмачета при кърмещи майки; установено е обаче, че мебендазолът намалява производството на мляко при някои жени. Каре 4 показва състоянието на тези антибиотици по време на кърмене.