Peter D. Montan 1, Andreas Sourlas 2, Jiohanna Olivero 3, Delia Silverio 1, Eliscer Guzman 4, Constantine E. Kosmas 4

фармакологична

Принос: (I) Концепция и дизайн: CE Космас; (II) Административна подкрепа: Няма; (III) Предоставяне на учебни материали или пациенти: Няма; (IV) Събиране и събиране на данни: Всички автори; (V) Анализ и интерпретация на данни: Всички автори; (VI) Писане на ръкопис: Всички автори; (VII) Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори.

Ключови думи: Затлъстяване; наднормено тегло; орлистат; фентермин/топирамат; лоркасерин; налтрексон/бупропион; лираглутид; кардиометаболитни ефекти

Изпратено на 22 май 2019 г. Прието за публикуване на 10 юни 2019 г.

Въведение

Неблагоприятни последици от затлъстяването и нуждата от фармакологична терапия

Затлъстяването и наднорменото тегло са основно причинени от енергиен дисбаланс между консумираните калории и изразходваните калории и се влияят от взаимодействие на фактори на околната среда, генетично предразположение и човешко поведение (1,6). Пациентите с наднормено тегло и затлъстяване са изложени на повишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) (главно сърдечни заболявания и инсулт), захарен диабет тип 2 (T2DM), хипертония, мускулно-скелетни нарушения (особено остеоартрит), както и някои злокачествени заболявания (включително гърдата, ендометриума, яйчниците, простатата, черния дроб, жлъчния мехур, дебелото черво и бъбреците) (1). В резултат наднорменото тегло и затлъстяването са свързани с повишен риск от смърт (7,8). Всъщност през 2010 г. излишното тегло и затлъстяването са причинили 3,4 милиона смъртни случая в цял свят (9). Дори умереното намаляване на теглото с 5–10% спрямо изходното ниво може да доведе до значителни подобрения в кардиометаболитния риск с последващо намаляване на свързаните със затлъстяването заболеваемост и смъртност (10,11).

Терапевтичните промени в начина на живот, като ограничаване на калориите и повишената физическа активност, често са недостатъчни за постигане на целите за отслабване, тъй като много пациенти със затлъстяване или не успяват да отслабнат, или да възвърнат загубеното тегло. По този начин Администрацията по храните и лекарствата (FDA) е одобрила някои лекарства, които могат да се използват при лечението на затлъстяване като допълнение към модификацията на начина на живот. Тези лекарства включват орлистат, фентермин/топирамат, лоркасерин, налтрексон/бупропион и лираглутид (12-16). Тук трябва да се отбележи, че някои предишни лекарства за отслабване са оттеглени поради съображения за безопасност (фенфлурамин, фенилпропаноламин, амфетамини и наскоро римонабант и сибутрамин) (17), и това подчертава необходимостта от внимателно проследяване на пациентите да оценят ефектите на различните фармакологични агенти, използвани в момента за лечение на затлъстяване.

Понастоящем повечето насоки препоръчват фармакотерапията като лечение от втора линия за затлъстяване (след модификация на начина на живот) с бариатрични устройства и хирургия, съответно от трети и четвърти ред (18).

Според настоящите насоки фармакологичното лечение трябва да се разглежда като част от цялостна стратегия за управление на заболяванията при пациенти с ИТМ ≥30 или ≥27 kg/m 2 със свързана със затлъстяването съпътстваща заболеваемост, като T2DM, хипертония, дислипидемия, и сънна апнея. Ефикасността на фармакотерапията трябва да бъде оценена след първите 3 месеца от терапията (19). Тук трябва да се подчертае, че лекарствата не са панацея за лечение на затлъстяване, а само средство за улесняване на загубата на тегло, тъй като здравословното хранене и физическата активност са предпоставка за дългосрочно поддържане на загуба на тегло. Лекарствата против затлъстяване трябва да се използват само в съответствие с техните лицензирани показания и ограничения.

Орлистат

Орлистатът е обратим инхибитор на панкреатичната и стомашната липаза, който намалява абсорбцията на мазнини от червата. Приложен в стандартна доза от 120 mg три пъти дневно преди хранене, орлистат предотвратява усвояването на приблизително 30% от хранителните мазнини, като по този начин намалява приема на калории. Най-честите нежелани реакции на орлистат са стомашно-чревни (поради не абсорбираните мазнини в червата) и могат да включват стеаторея, чести движения на червата, плоскост с отделяне и фекална инконтиненция. Тъй като орлистатът инхибира абсорбцията на липидоразтворими витамини, при употребата на орлистат трябва да се приемат добавки с витамин А, D, Е и К (20-22).

Ефективността на орлистат за насърчаване на загуба на тегло е умерена. Събраните данни от клинични проучвания показват, че употребата на орлистат в допълнение към промени в начина на живот, като диета и упражнения, е свързана със загуба на тегло с около 2-3 кг повече от плацебо (23).

В допълнение към намаляването на телесното тегло, орлистатът изглежда значително по-ефективен от плацебо за благоприятно въздействие върху няколко сърдечно-съдови рискови фактора, включително общ холестерол (TC), LDL холестерол (LDL-C), съотношение LDL/HDL, липопротеин (a), диастолично кръвно налягане (DBP) и централно затлъстяване (22). В допълнение, орлистатът подобрява кръвната захар на гладно и гликемичния контрол и намалява честотата на T2DM (22,24).

Фентермин/топирамат

Въз основа на загубата на тегло, постигната с фентермин и топирамат като отделни агенти, както и схващането, че тяхната комбинация при по-ниски дози може да осигури адитивни или синергични ефекти с последваща подобрена ефикасност и безопасност, е разработена комбинация от фентермин/топирамат за веднъж дневно орално дозиране за подобряване на загубата на тегло и подобряване на свързаните с теглото съпътстващи заболявания (25). Фентерминът е мощен инхибитор на норепинефриновия транспортер и действа като подтискащо апетита чрез активиране на дъгообразните ядра на хипоталамусния проопиомеланокортин (POMC) (26). Топираматът е антиепилептично лекарство, което потиска апетита чрез модулация на напрегнати йонни канали, повишена активност на медиираните от рецептора у-аминомаслена киселина (GABA) -А инхибиторни токове и/или инхибиране на а-амино-3-хидрокси-5 -метил-4-изоксазолпропионова киселина (AMPA)/каинит глутаматни рецептори (25,26).

В преглед на 3 проучвания фаза III (EQUIP, CONQUER и SEQUEL), 56 седмично лечение с фентермин/топирамат (PHEN/TPM), в сравнение с плацебо, доведе до статистически значима загуба на тегло от 10,6%, 8,4%, и 5,1% с дозите 15/92, 7,5/46 и 3,75/23 mg, съответно (27). Освен това, 52-седмичното удължено проучване (SEQUEL) демонстрира, че загубата на тегло се запазва в продължение на 2 години с 9,3% и 10,5% загуба на тегло спрямо изходното ниво за дозите от 7,5/46 и 15/92 mg PHEN/TPM, съответно (27 ). Лекарството обикновено се понася добре, като най-честите нежелани реакции са парестезии, световъртеж, дисгевзия, безсъние, запек и сухота в устата (27).

PHEN/TPM показва благоприятен сърдечно-съдов профил, тъй като е доказано, че намалява систоличното кръвно налягане (SBP) и DBP, намалява нивата на триглицеридите (TG), повишава HDL холестерола (HDL-C) и подобрява глюкозната хомеостаза. Малки, предимно преходни, увеличения на сърдечната честота се наблюдават при някои пациенти, лекувани с PHEN/TPM; обаче няма свързани неблагоприятни клинични последици (28,29). Всъщност в съвсем скорошно проучване честотата на нежеланите сърдечно-съдови събития сред настоящите потребители на комбинация PHEN/TPM са по-ниски от тези при неекспонираните бивши потребители (30). Освен това, в проучване, проведено за оценка на безопасността и ефикасността на PHEN/TPM за лечение на умерена до тежка обструктивна сънна апнея (OSA) при затлъстели възрастни, лечението с PHEN/TPM доведе до значително намаляване на теглото и съпътстващи подобрения в OSA и свързани параметри в сравнение с плацебо. По-конкретно, забелязани са значителни подобрения в индекса на дихателните смущения (RDI), индекса на апнея-хипопнея (AHI), средното насищане с кислород през нощта, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) и SBP. Трябва да се отбележи, че имаше значителна положителна корелация между намаленията в телесното тегло и подобренията в резултатите от AHI (31).

Lorcaserin

Lorcaserin е централно действащ анорексичен агент, който действа като селективен агонист на серотониновите 2С рецептори (5-HT2CR) върху POMC невроните. Това лекарство е проектирано да показва благоприятните ефекти на серотонинергичните лекарства върху загуба на тегло, но без нежелани странични ефекти, медиирани от серотониновите рецептори тип 2А и 2В (32,33).

Лечението с Lorcaserin е свързано със значително намаляване на обиколката на талията, ИТМ, плазмена глюкоза на гладно (FPG), инсулин, нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) и инсулинова резистентност през първата година от терапията. Въпреки това, нивата на FPG и инсулин са склонни да се увеличават заедно с телесното тегло през втората година от терапията (34). По същия начин TC, LDL-C и TG се подобряват през първата година от терапията, но се увеличават през 2-та година (34). Нивата на аполипопротеин A-I (ApoA-I) не са засегнати (35). Както SBP, така и DPB леко се подобриха с лоркасерин (34). В допълнение, лоркасерин причинява значително намаляване на високочувствителния С-реактивен протеин (hsCRP) и нивата на фибриноген (34). В рандомизирано плацебо-контролирано клинично проучване, което изучава ефектите на лоркасерин при пациенти с T2DM (BLOOM-DM проучване), лоркасерин, в сравнение с плацебо, значително намалява обиколката на талията, обиколката на тазобедрената става, HbA1c, FPG и инсулиновата резистентност хипогликемията е малко по-честа при лоркасерин. Сърдечната честота беше значително намалена с лоркасерин. Както SBP, така и DBP намаляват с лоркасерин, но не значително по-различно от плацебо (36).

Налтрексон/бупропион

Фиксираната комбинация налтрексон/бупропион (продължително освобождаване) е одобрена от FDA, както и от Европейския съюз (ЕС), за лечение на затлъстяването. Налтрексонът е опиоиден антагонист с висок афинитет към µ-опиоидния рецептор и действа като подтискащ апетита чрез разрушаване на β-ендорфин-медиираното автоинхибиране на POMC невроните. Бупропионът е нетипичен антидепресант, който инхибира повторното поемане на допамин и норепинефрин и произвежда анорексичен ефект чрез стимулиране на активността на POMC клетките в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса (37). По този начин, чрез асоцииране на антагонист на опиоидните рецептори, който блокира автоинхибиторната обратна връзка (налтрексон) с агент, който усилва активността на POMC клетките (бупропион), той дава синергична лекарствена комбинация с поне напълно адитивни ефекти (38).

Лечението с фиксираната комбинация налтрексон/бупропион (продължително освобождаване) е довело до коригирани с плацебо загуби на тегло на 56 седмици, вариращи между 2,5% и 5,2% от първоначалното телесно тегло (39). Комбинацията налтрексон/бупропион обикновено се понася добре с приемлив профил на страничните ефекти. Най-честите нежелани реакции на налтрексон/бупропион са гадене, запек, главоболие, световъртеж, безсъние, сухота в устата и диария (40). За разлика от други централно действащи лекарства, като фентермин/топирамат и лоркасерин, налтрексон/бупропион няма потенциал за злоупотреба (41).

Ефектът на налтрексон/бупропион върху глюкозната хомеостаза варира от неутрален до леко благоприятен със съответните промени в HbA1c от неутрален до намаляване с 0,5%. Доказано е, че налтрексон/бупропион в сравнение с плацебо повишава HDL-C с 3-5 mg/dL, намалява LDL-C с 1-4 mg/dL и намалява TG с 11-15 mg/dL (39) . От друга страна обаче, налтрексон/бупропион оказва относително неблагоприятно въздействие върху кръвното налягане и сърдечната честота. По-конкретно, налтрексон/бупропион повишава SBP с 1,1–2,6 mmHg и увеличава сърдечната честота с 0,8–1,1 удара/мин. Тези открития могат да се отдадат на индуцираното от бупропион инхибиране на обратното поемане на допамин и норепинефрин. По този начин налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с неконтролирана хипертония (39).

Лираглутид

Лираглутид е агонист на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) рецептор, който първоначално е одобрен за управление на T2DM, а по-късно въз основа на резултатите от клинични проучвания, демонстриращи способността на аналозите на GLP-1 да предизвикват загуба на тегло, също е одобрен като средство за отслабване. Загубата на тегло с лираглутид изглежда се медиира от потискане на апетита и забавено изпразване на стомаха (42).

Лечението с лираглутид е довело до коригирани с плацебо загуби на тегло, вариращи между 4,0% и 6,1% от първоначалното телесно тегло (39). Най-честите нежелани ефекти на лираглутид са гадене и повръщане, които обикновено се появяват през първите 4 седмици от терапията (42).

Лираглутид оказва благоприятно въздействие върху хомеостазата на глюкозата, въпреки че изглежда има малко повишен риск от хипогликемия. Намаляване на HbA1c, вариращо от 0,33–1,85%, в зависимост от сравнението, е наблюдавано при лираглутид при пациенти с T2DM (39).

В мрежов мета-анализ, който изучава ефектите на GLP-1 рецепторните агонисти върху липидните профили на пациенти с T2DM, лираглутидът, в сравнение с плацебо, причинява леко средно намаляване на HDL-C с 0,39 mg/dL. От друга страна, лираглутид причинява средно намаляване на LDL-C, TC и TG съответно с 4.64, 6.19 и 23.03 mg/dL, в сравнение с плацебо (43).

Изглежда, че лираглутид има благоприятен ефект върху кръвното налягане. Лечението с лираглутид е свързано с намаляване на SPB с 2.6–3.1 mmHg. Лираглутидът обаче увеличава сърдечната честота с 3–3,5 удара/мин (39). Освен това, в проучване на пациенти с хипертония с T2DM, лечението с лираглутид в сравнение с плацебо е свързано със значително намаляване на средно денонощния SBP с 5,73 mmHg и леко/незначително намаляване на средно денонощното DBP с 1.42 mmHg. Отново лираглутид причинява значително увеличение на средния 24-часов сърдечен ритъм с 6,16 удара/мин. Трябва да се отбележи, че благоприятният ефект на лираглутид върху 24-часовото кръвно налягане не е свързан с увеличаване на екскрецията на натрий в урината (44).

Ефектите на лираглутид върху възпалителните маркери и свързаните със затлъстяването хормони са променливи (39). Изглежда обаче, че лираглутидът подобрява маркерите на оксидативен стрес (45) и значително намалява нивата на hsCRP (46,47).

По-важното е, че е доказано, че лираглутид подобрява сърдечно-съдовите резултати при пациенти с T2DM. В голямо, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 9 340 пациенти с T2DM и висок риск от ССЗ, добавянето на лираглутид към стандартните грижи значително намалява честотата на първичния композитен резултат (първа поява на смърт от сърдечно-съдови причини, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт) с 13% в сравнение с плацебо. Освен това, лираглутид намалява сърдечно-съдовата смъртност с 22% и смъртността от всички причини с 15%, в сравнение с плацебо (48).

Заключения

Затлъстяването е хронично, рецидивиращо, многофакторно заболяване, което се е превърнало в сериозна заплаха за общественото здраве в световен мащаб и е свързано с по-висока честота на редица заболявания, включително ССЗ, Т2ДМ и рак. Интервенциите в начина на живот с допълнителни фармакотерапевтични подходи се използват за управление на затлъстяването и неговите кардиометаболични последствия. Въпреки че модификацията на начина на живот, насочена към намаляване на приема на калории и увеличаване на енергийните разходи, остава крайъгълният камък за управление на затлъстяването, ефективността му често е ограничена от значително възвръщане на теглото в дългосрочен план. По този начин, успешното лечение на затлъстяването може да изисква допълнителни мерки и допълнителната фармакотерапия изглежда все по-ефективна в това отношение. Освен това, с оглед на ескалиращата глобална епидемия от наднормено тегло и затлъстяване, може да се наложи промяна на парадигмата в настоящия ни подход за управление на затлъстяването, като се обърне по-голямо внимание на ролята на дългосрочната фармакотерапия за постигане и поддържане на препоръчителната загуба на тегло.

Тъй като нашето разбиране за енергийната хомеостаза и нейната сложност в момента се подобри значително, бяха разработени нови фармакологични подходи за управление на затлъстяването. Дългосрочните ефекти на тези фармакологични агенти обаче не са напълно известни. Всъщност някои предишни лекарства за отслабване са оттеглени поради съображения за безопасност и това подчертава необходимостта от по-внимателна оценка на ефектите на различните фармакологични агенти, използвани в момента за лечение на затлъстяване.

За щастие, както става ясно от предходното обсъждане на настоящите клинични доказателства в този преглед, няколко налични в момента фармакотерапии за отслабване са свързани с полезни кардиометаболитни ефекти. Независимо от това ще са необходими допълнителни изследвания за идентифициране на по-ефикасни лекарства с благоприятни кардиометаболитни ефекти, които биха осигурили значителна загуба на тегло с приемлив профил на страничните ефекти.

Благодарности

Бележка под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.

Етична декларация: Авторите носят отговорност за всички аспекти на работата, като гарантират, че въпросите, свързани с точността или целостта на която и да е част от работата, са подходящо проучени и разрешени.