Катрин А. Фосет

1 група за метаболитни заболявания, Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridgeshire, CB10 1SA, UK

генетиката

Inês Barroso

1 група за метаболитни заболявания, Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridgeshire, CB10 1SA, UK

2 Университет в Кеймбридж Метаболитни изследователски лаборатории, Институт по метаболитни науки Болница Addenbrooke Cambridge CB2 OQQ, Великобритания

Резюме

През 2007 г. в множество популации беше идентифицирана асоциация на единични нуклеотидни полиморфизми (SNP) в мастната маса и свързаната със затлъстяването (FTO) генна област с индекс на телесна маса (BMI) и риск от затлъстяване, което прави FTO първият локус недвусмислено затлъстяване. По това време FTO е ген с неизвестна функция и не е известно дали тези SNP оказват своя ефект върху затлъстяването, като засягат FTO или съседни гени. Следователно тази пробивна асоциация е вдъхновила богатство от in silico, in vitro и in vivo анализи на моделни организми и хора за подобряване на познанията за функцията на FTO. Тези проучвания предполагат, че FTO играе роля в контрола на поведението при хранене и разхода на енергия. Тук правим преглед на подходите, които предоставят план за изследване на други гени, свързани със затлъстяването, с надеждата, че тази стратегия ще доведе до по-добро разбиране на биологичните механизми, лежащи в основата на регулирането на телесното тегло.

Затлъстяването: нарастващ проблем

Генетични изследвания на често срещано затлъстяване

Преди 2007 г., въпреки огромните усилия, използващи проучвания за обвързване на целия геном и проучвания на кандидат-генни асоциации, генетични вариации не бяха еднозначно свързани с ИТМ и риск от затлъстяване в популационни проучвания [5]. През последните години обаче проучванията за асоцииране в целия геном (GWAS), които тестват корелацията между SNP в целия геном и вариацията на признаците в извадка от индивиди, успяха да идентифицират варианти, свързани възпроизводимо със сложни черти. GWAS за диабет тип 2 (T2D) установи силна връзка между често срещаните SNP в региона на FTO и риска от T2D [6–8]. Последващите анализи обаче показаха, че връзката между FTO SNP и T2D се медиира от асоциация с ИТМ [7]. Връзката между FTO SNP и ИТМ и риска от наднормено тегло или затлъстяване е потвърдена при множество популации [6,7,9–27]. Ефектът на FTO SNP върху ИТМ е умерен, като тези индивиди са хомозиготни за алела на риска, тежащи средно с 3 кг повече от тези, хомозиготни за защитния алел [7].

Асоциацията не означава непременно причинно-следствена връзка. ИТМ-свързани SNP се намират в рамките на 47 килобазов (kb) блок за неравновесно свързване (LD), обхващащ части от първите две интрони, както и екзон 2 на FTO. По този начин сигналът за асоцииране може да се дължи на корелация между интроничните SNP на FTO и вариация на друго място в гена или контролните елементи на други гени. Всъщност, началното място на транскрипцията на гена, взаимодействащ с регулатора на ретинит пигментоза GTPase (RPGRIP1L) гена (хомолог на миши Rpgrip1l, известен също като Ftm), е в непосредствена близост (∼400 bp) до 5 'края на FTO [ 7]. Следователно е възможно SNP в FTO да са свързани със затлъстяването чрез ефект върху RPGRIP1L. Полагат се усилия за фино картографиране на сигнала за асоцииране към причинно-следствените варианти (каре 1).

Клетка 1

Фино картографиране на връзката между FTO и затлъстяването

След откриването на FTO сигнала, допълнителни GWAS успяха да идентифицират много допълнителни нови локуси на затлъстяването [12,28–33]. Преди тези находки да могат да бъдат превърнати в клинични ползи, обаче е необходимо да се определят биологичните механизми, чрез които потвърдените варианти на чувствителност към затлъстяване въздействат върху ИТМ.

Ранна представа за функцията на FTO

Когато асоциациите между SNP при FTO и BMI бяха открити за първи път [6,7,9], малко се знаеше за функцията на генния продукт на FTO. Fto е идентифициран за първи път в мишката чрез позиционно клониране [34] като един от гените в рамките на 1,6 мегабазна делеция на хромозома 8, отговорна за фенотипа на слетите пръсти (Ft) [35]. Мишки, хомозиготни за делецията, умират в средата на бременността и показват тежки малформации на главата и лицето, дефекти в развитието на централната нервна система (ЦНС) [36,37], рандомизирана асиметрия ляво-дясно [38], полидактилия и забавяне на растежа. Хетерозиготите показват слети пръсти и разширение на тимуса [34,35]. При тези мишки обаче не се съобщава за затлъстяване или отслабване. Въпреки това, тъй като Fto е само един от шестте гена, изтрити в мишката Ft (останалите са Iroquois B клъстер гени, Irx3, Irx5 и Irx6 и два други гена, Fts и Rpgrip1l), не е известно кой, ако има такъв, от тези фенотипни прояви се дължат на дефицит на Fto. Интересното е, че фенотип, подобен на този на Ft мишки, е наблюдаван при пациент с човешко прикритие с малка хромозомна дупликация на 16q12.2, регион, който включва FTO гена [39].

In silico и in vitro анализи на FTO

In vivo изследвания на Fto при животински модели

Винаги се препоръчва предпазливост при тълкуване на генната функция от проучвания in vitro, тъй като активността на молекулите може да се различава при цели организми и при различни условия: следователно се използват животински модели за допълнително изясняване на in vivo функцията.

Експресия на див тип Fto при модели на хранени, гладуващи и затлъстели гризачи

Като се има предвид, че вариантите на FTO са свързани с човешкото затлъстяване и че нивата на Fto mRNA изглежда се регулират в отговор на храненето и гладуването, неговият израз е определен във връзка с промените в затлъстяването. В шест модела на затлъстяване на мишки (A y, Lep ob, Lepr db, Cep мазнини, вана и мишки с диета-индуцирано затлъстяване (DIO); Речник), хипоталамусната експресия на Fto не се различава значително от тази при мишки от див тип [46] . Това проучване оценява експресията на гена Fto в други метаболитно значими тъкани, като мастна (мастна) тъкан. Мастната тъкан действа като мастна тъкан и синтезира и секретира различни протеини (като лептин), които влияят на апетита и метаболизма в дисталните места. Експресията на Fto в мезентериална мазнина е намалена значително в сравнение с див тип при всички модели мишки, с изключение на DIO. Това е интересно, тъй като е доказано, че експресията на мишки Fto на гените е регулирана при условия на гладно, което предполага, че затлъстелите модели на мишки имитират състоянието на гладно, което вероятно допринася за тяхното преяждане.

Експресията на Fto се различава при условия на хранене и на гладно и показва тъканно специфични разлики в модели на затлъстяване при мишки, но не е известно дали тези разлики са причина или следствие от затлъстяването. За по-нататъшно изследване дали разликите в експресията или функцията на Fto могат да причинят увеличаване или намаляване на мастната маса, са генерирани мишки с Fto мутации.

Модели на мишки за дефицит на Fto

маса 1

Сравнение на ефектите от вариантите на FTO при мишки и хора