Отворено, многоцентрово рандомизирано контролирано проучване.

протокол

Голям брой участници (n = 148).

Съобщаван от пациента резултат относно качеството на живот и икономиката на здравето.

Следоперативният протокол в това проучване може да не е приложим за други болници, предвид голямото разнообразие от протоколи за следоперативни грижи.

Включени са само пациенти, подложени на минимално инвазивна езофагектомия с интраторакална анастомоза.

Въведение

Програмите за подобрено възстановяване след операция (ERAS) все повече се прилагат след езофагектомия, което води до намалена продължителност на престоя, периоперативна заболеваемост и болнични такси.1 Ранното започване на орална диета е критична част от протоколите ERAS и е доказано, че е безопасно и е от полза при повечето видове стомашно-чревни операции.2–6 Въпреки това, осъществимостта и безопасността на приема през устата директно след езофагектомия остават неясни.7

Най-често се прилага режим на задържане през устата през първата следоперативна седмица и се поставя назоеюнална тръба или йеюностомична тръба, за да се заобиколи анастомозата.8, 9 Смята се, че това намалява честотата и тежестта на следоперативната пневмония и изтичането на анастомоза, въпреки че не е установена причинно-следствена връзка. От друга страна, назоеюналната тръба или йеюностомията могат да причинят дискомфорт на пациента и са свързани с усложнения, които могат да попречат на възстановяването.

Най-доброто време за започване на перорален прием след езофагектомия е неизвестно. Забавянето на започването на орална диета от 4 седмици след езофагектомия се оказа полезно в две ретроспективни кохортни проучвания.11, 12 И двете проучвания установиха значително намаляване на изтичането на анастомоти с продължително забавяне на пероралното хранене след езофагектомия в сравнение с конвенционална 5– 7-дневен режим на приемане през устата. Тези проучвания обаче са изложени на риск от пристрастия и екстраполирането на тези резултати към клиничната ситуация може да не е валидно.11, 12

От друга страна, ранното започване на перорално хранене се оказва осъществимо при много видове хирургия на горните стомашно-чревни органи.4, 13 Освен това проучване на осъществимостта предполага, че директният прием през устата след езофагектомия е осъществим и не води до увеличаване на основните усложнения.14 Белодробни усложнения не се различават значително при пациенти, които са били хранени перорално директно след операцията, в сравнение с историческа кохорта, при която приемането през устата е забавено. Интересното е, че директният прием през устата дори е довел до по-малко следоперативни белодробни усложнения. Остава неясно каква е най-добрата стратегия за следоперативни диетични протоколи в ранната следоперативна фаза след езофагектомия.

Целта на това проучване е да се изследват ефектите от ранния старт спрямо забавения старт на перорален прием върху постоперативното възстановяване след езофагектомия.

Методи и анализ

Дизайн

Дизайнът на това проучване е многоцентрово проспективно отворено рандомизирано контролирано проучване, проведено в болницата Catharina Eindhoven и Hospital Group Twente. И двете болници се намират в Холандия. Ще се обърнат към допълнителни центрове за увеличаване на степента на включване. Целта на това проучване за превъзходство е да се изследват ефектите от ранния старт спрямо забавения старт на перорален прием върху постоперативното функционално възстановяване след езофагектомия. Очаква се пациентите да бъдат включени за период от 2 години. Въз основа на предишно проучване се очаква да бъдат включени 80–90% от допустимите пациенти. Периоперативните протоколи са стандартизирани.

Проучвайте популация

Пациентите, подложени на елективна минимално инвазивна или хибридна (лапароскопия и торакотомия) езофагектомия за рак с интраторакална анастомоза, са допустими за включване. Те трябва да са на възраст най-малко 18 години. Критериите за изключване са невъзможност за орален прием (вродени или травматични анатомични аномалии), невъзможност за поставяне на йеюностомия за хранене, невъзможност да се даде писмено съгласие, нарушение на преглъщането, ахалазия, Карнофски Performance Status 15% загуба на тегло преди началото на операцията Изследователят и отговорният хирург проверяват допустимостта. Пациентът ще получи писмена и устна информация за това проучване по време на планирана среща. Предлага се достатъчно време за разследване за подробности от това изпитание.

Изчисляване на размера на извадката и статистически анализ

Изчислението на размера на извадката се основава на функционалното възстановяване като основен резултат. Функционалното възстановяване е времето за хирургично възстановяване съгласно дефиницията, описана по-рано.15-17 На базата на исторически контроли, пациентите, получаващи забавено перорално хранене, поне се считат за функционално възстановени средно 12 дни следоперативно. Пациентите, които са били хранени перорално директно след езофагектомия, са били възстановени поне функционално на 10-ия ден следоперативно (средно). Използвайки мощност от 80%, α от 5% и SD от 4 дни, са необходими общо 128 пациенти (64 пациенти във всяка група), за да покажат тази разлика. Очаква се основният резултат да не бъде нормално разделен и следователно е необходимо допълнително 15% включване, което изисква общо 148 пациенти (74 пациенти във всяка група). Независим лекар ще извърши анализ на безопасността при 50 и 100 пациенти. Принцип на границата на Haybittle-Peto се използва по отношение на анастомотичното изтичане, (аспирационна) пневмония или смъртност.

Рандомизация

След получаване на писмено информирано съгласие, пациентите ще бъдат разпределени на случаен принцип в една от двете групи чрез софтуер за онлайн рандомизация (TENALEA Clinical Trial Data Management System). Тази компютъризирана програма ще генерира списък за рандомизация. Ще се използва съответния уебсайт за рандомизация, който генерира последователно число за рандомизация, съответстващо на стратифицирания списък за рандомизация при рандомизиране на пациент. Болницата за включване и лечение и вид операция (хибридна/тотална минимално инвазивна) са критерии за стратификация в процеса на рандомизация. Рандомизацията ще се извърши преди операцията и след неоадювантна терапия (∼3 седмици преди операцията). Резултатът от рандомизацията ще бъде съобщен в амбулаторията, чрез телефонно обаждане или при постъпване (1 ден преди операцията). Диаграмата на участниците, включени в това проучване, е представена на фигура 1.

Диаграма на протокола за изследване. POD5, следоперативен ден 5.

Периоперативна процедура

Хранителна процедура

Пациентите в групата на ранните диети ще получават течна орална диета (супа, кисело мляко, каши, втечнени твърди храни и др.), Подкрепена с хранителни добавки (глътки фуражи) директно следоперативно до следоперативния ден 14. Тази течна орална диета ще се разширява постепенно и солидна диета ще започне в POD15.

Пациентите от контролната група ще получат стандартно хранене в сонда след операция чрез хранене с йеюностомия. Тези пациенти имат право да пият бистри течности до 250 куб. См/ден. След 5 дни пациентите от контролната група ще започнат с течна орална диета от 2 седмици нататък. На следоперативния ден 20 ще започне солидна диета. Храненето със сонда ще бъде спряно, когато поне 50% от дневните нужди са задоволени само с орално хранене.

Диетолог ще изчисли енергийните нужди за всеки пациент, използвайки формулата на Харис-Бенедикт с излишък от 30% за енергийни разходи в следоперативната фаза. В следоперативните дни 2, 5 и 14 се измерва и изчислява приема на калории и прием на протеини. Когато пациентите от групата на ранния орален прием не са достигнали прием> 50% от изчисления енергиен разход в следоперативния ден 5, захранването със сонда ще започне. Храненето с епруветка може да започне чрез йеюностомия, налична при всички пациенти. Не се започва стандартно парентерално хранене, което да преодолее началото на ентералното хранене. В случай, че ентералното хранене не е възможно или не е желано (напр. Поради хилоторакс), ще започне парентерално хранене.

Резултати

Основният параметър на резултата е функционално възстановяване (таблица 1), дефинирано като следоперативни пациенти, които са без интравенозна течност, имат адекватен контрол на болката, възстановяване на мобилността до независимо ниво, достатъчен прием на калории и без признаци на активна инфекция. функционалното възстановяване е денят, в който са изпълнени всички критерии.

Критерии за функционално възстановяване

Вторичните параметри на резултата включват белодробни усложнения (пневмония, синдром на остър респираторен дистрес, дихателна недостатъчност, изискваща интубация); анастомотично изтичане; хранителен статус; нужда от изкуствено хранене (общо парентерално хранене/хранене в сонда); необходимост от допълнителни хирургични, радиологични или ендоскопски интервенции; 30-дневни хирургични усложнения (класифицирани според класификацията на Клавиен-Диндо); други усложнения, изискващи лечение; необходимост от реадмисия на отделение за интензивно лечение и обща продължителност на престоя в отделението за интензивно лечение и свързано със здравето качество на живот. Параметрите за дългосрочен резултат, като локален рецидив, обща и специфична за рак преживяемост, ще бъдат регистрирани в база данни.

Дефиниции

Характеристиките на пациента и клиничните параметри се регистрират в електронна база данни. Хирургичните усложнения се регистрират за 30 дни след операцията. Всички хирургични усложнения се класифицират с помощта на класификацията Clavien-Dindo.19 Измерванията на хранителния прием и изтичането на амилаза се наблюдават внимателно следоперативно до POD14. Хранителният статус ще се измерва, като се използва действителният прием на калории и протеини спрямо необходимия прием на калории и протеини.

Качеството на живот и симптомите се оценяват с помощта на въпросника „Европейска организация за изследване и лечение на рака“ (QLQ-C30/EORTC-OG25) .20 Тези въпросници са надеждни и валидни инструменти за изследване на качеството на живот при пациенти с рак на хранопровода. Пациентите са помолени да попълнят този въпросник онлайн или на хартия по време на редовно проследяване: на изходно ниво (5 седмици след неоадювантно лечение) и на 6 седмици, 3 месеца и 6 месеца следоперативно. Параметрите за дългосрочен резултат, като локален рецидив, обща и специфична за рака преживяемост, ще бъдат регистрирани в база данни.

Пневмонията се дефинира в съответствие с Единния рейтинг за пневмония.

Синдромът на острия респираторен дистрес се дефинира съгласно дефиницията от Берлин

Анастомотичното изтичане се степенува съгласно Low et al23 и се дефинира като всеки признак на изтичане на езофагогастралната анастомоза при ендоскопия, реоперация, рентгенографски изследвания, следсмъртно изследване или когато стомашно-чревното съдържание е открито в дренажната течност. Тип I се дефинира като изтичане, лекувано с интравенозни антибиотици и режим „нула през устата“. Тип II се дефинира като изтичане, лекувано чрез ендоскопски или радиологични повторни намеси. Тип III се определя като изтичане, лекувано с хирургическа интервенция.

Статистически анализ

Всички анализи ще се извършват според подхода за лечение, в който са включени всички рандомизирани пациенти, независимо от спазването на протокола от изследването. Случаите на първичните и вторичните крайни точки се сравняват между лекуваните групи. Резултатите са представени като съотношения на риска със съответните 95% CI. Двустранен р 2 или точен тест на Фишър, ако броят на клетките е, 12 Тези две проучвания основават своите заключения на ретроспективен анализ на исторически данни за пациенти. Доколкото ни е известно, нито едно проспективно проучване не сравнява ранното перорално хранене със забавено перорално хранене след езофагектомия.

От друга страна, ранното стартиране на пероралния прием се оказа полезно в програмите ERAS при много видове стомашно-чревни операции, включително хирургия на горните стомашно-чревни органи. Данните, включително пациенти, претърпели езофагектомия, са оскъдни. Предишно проучване за безопасност и осъществимост, проведено от нашата група, доказва, че директният прием през устата след езофагектомия е безопасен и не води до увеличаване на големи усложнения като пневмония и анастомотично изтичане (TJ Weijs, GHK Berkelmans, GAP Nieuwenhuijzen, et al. Предстоящи 2016 г. ).

Предполагаме, че ранното започване на орална диета след операция на хранопровода може да подобри функционалното възстановяване средно за 2 дни. Освен това възможните бъдещи ползи включват по-малко дискомфорт от йеюностомичното хранене и потенциалните му усложнения и качеството на живот могат да бъдат подобрени чрез ранно започване на перорален прием.