Мин-Юнг Канг

1 Катедра по вътрешни болести, Институт за клинични изследвания, Медицинско училище Ewha Womans, Сеул, Корея.

Те-Хун Ким

1 Катедра по вътрешни болести, Институт за клинични изследвания, Медицинско училище Ewha Womans, Сеул, Корея.

Ки-Нам Шим

1 Катедра по вътрешни болести, Институт за клинични изследвания, Медицински факултет на Университета Ewha Womans, Сеул, Корея.

Sung-Ae Jung

1 Катедра по вътрешни болести, Институт за клинични изследвания, Медицинско училище Ewha Womans, Сеул, Корея.

Мин-Сун Чо

2 Катедра по патология, Институт за клинични изследвания, Медицински факултет на Университета Ewha Womans, Сеул, Корея.

Kwon Yoo

1 Катедра по вътрешни болести, Институт за клинични изследвания, Медицинско училище Ewha Womans, Сеул, Корея.

Кю Уон Чунг

1 Катедра по вътрешни болести, Институт за клинични изследвания, Медицинско училище Ewha Womans, Сеул, Корея.

Резюме

Инфекциозната мононуклеоза поради инфекция с вируса на Epstein-Barr (EBV) понякога причинява остър хепатит, който обикновено се самоограничава с леко повишени трансаминази, но рядко с жълтеница. Първичната EBV инфекция при деца обикновено протича безсимптомно, но при малък брой здрави индивиди, обикновено млади възрастни, EBV инфекцията води до клиничен синдром на инфекциозна мононуклеоза с хепатит, с типични симптоми на треска, фарингит, лимфаденопатия и хепатоспленомегалия. EBV е доста рядко потвърдено като етиологичен агент на остър хепатит при възрастни. Тук съобщаваме за два случая: първият случай с остър хепатит, вторичен на инфекциозна мононуклеоза и втори случай, с остър хепатит, вторичен на инфекциозна мононуклеоза, едновременно инфектиран с хепатит А. И двата случая включват млади възрастни с температура, фарингит, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, и атипична лимфоцитоза, потвърдена от серологични тестове, чернодробна биопсия и електронно микроскопско изследване.

ВЪВЕДЕНИЕ

Вирусът на Epstein-Barr (EBV) е херпесен вирус, който обикновено се предава чрез орофарингеален секрет и е причинител на инфекциозна мононуклеоза. Повече от 90% от населението на света носи EBV като латентна инфекция през целия живот на В лимфоцити [1]. Инфекциозната мононуклеоза се причинява от интензивен цитотоксичен Т-лимфоцитен отговор за елиминиране на заразени с EBV В-клетки [2]. Обикновено първичната EBV инфекция при деца протича безсимптомно със сероконверсия. Ако първичната инфекция се появи при юноши или в зряла възраст, най-честата проява е инфекциозна мононуклеоза с класическо представяне на треска, орофарингит и двустранен лимфаденит. В острата фаза на инфекциозната мононуклеоза се установяват повишени трансаминази при 80% от пациентите, докато жълтеница се отбелязва само при 5,0-6,6% [3]. Хепатитът поради първична EBV инфекция обикновено е лек и самоограничен, въпреки че механизмът е неясен. Рядко води до чернодробна недостатъчност с тежка жълтеница при фатална инфекциозна мононуклеоза [4].

Тук отчитаме два случая: първият случай с остър хепатит, вторичен на инфекциозна мононуклеоза, и втори случай с остър хепатит, вторичен на инфекциозна мононуклеоза, съпътстващо заразяване с хепатит А, при млади възрастни с температура, фарингит, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия и атипична лимфоцитоза, потвърдена от серологичен тест, чернодробна биопсия и електронно микроскопско изследване.

ДОКЛАД ЗА СЛУЧАИ

Случай 1

20-годишен мъж е приет поради гадене, повръщане, треска, миалгия и възпалено гърло през последните 7 дни. Той не е имал анамнеза за тютюнопушене или алкохол, както и фамилна анамнеза за чернодробни заболявания.

При постъпване в болницата телесната му температура беше 38,3 ℃, кръвното налягане 130/80 mmHg, пулсът е 100 удара в минута и дихателната честота 20 вдишвания в минута. При физически преглед той се оказа остро зле с двустранно уголемяване на шийните лимфни възли. Неговите сливици бяха увеличени с бели ексудати и инжекция. Очевидно не беше жълтеник, но беше дехидратиран. Коремът беше забележителен за спленомегалия. Лабораторните находки разкриха хемоглобин, 14 g/dL; брой тромбоцити, 85 000/mm 3; брой на белите кръвни клетки, 13 500/mm 3 с 13% гранулоцити, 34% атипични лимфоцити. Тестовете за чернодробна функция отчитат аспартат аминотрансфераза, 532 IU/L; аланин аминотрансфераза, 412 IU/L; алкална фосфатаза, 583 IU/L; гама-глутамил транспептидаза, 235 IU/L и албумин, 3,6 g/dL. Общият билирубин е 2,1 mg/dL, а директният билирубин е 1,2 mg/dL. Протромбиновото време е 12,3 секунди, а активираното частично тромбопластиново време е 30,3 секунди. Рентгенографията на гръдния кош не показва активна белодробна лезия. Лечението с амоксицилин за персистираща треска се прилага емпирично.

хепатит

Находки от чернодробна биопсия в случай 1. (А) В синусоида се наблюдават множество атипични лимфоцити (H&E, × 400). (B, C) Имунохимичното оцветяване показва CD 3 и CD 8 положителни Т лимфоцити (× 400).

Електронна микроскопска андиза на проби от чернодробна биопсия от случай 1. (А) Електронна микрография, показваща дегенерирал хепатоцит с разширени жлъчни каналикули (стрелка) в перипорталната област. Синусоидата съдържа дебели снопчета колагенови влакна и фиброза (стрелка) (× 5000). (B) Електронна микрофотография, показваща голям лимфоцит (стрелка) с обилна бледа цитоплазма и голямо ядро ​​в синусоидата (× 5000). (C) Електронна микрофотография, показваща два атипични лимфоцита (стрелки) с изобилна цитоплазма и ядро ​​с неправилна форма в синусоидата. (× 8 000). (D) Електронна микрофотография, показваща атипичен лимфоцит (стрелка) и междулобарни жлъчни пътища, претърпели дегенеративно увреждане. В зоната на портала са наблюдавани пикнотични ядра (стрелка) на жлъчно-дуктуларни епителни клетки и лумен на дуктуларен жълт (BD), съдържащи мехури и оскъдни микровили с увеличени снопчета колагенови влакна (× 4000).

Случай 2

24-годишна жена е имала едноседмична история на треска, възпалено гърло и осезаема маса на шията. Тя е живяла в Канада от 10 години и е била на посещение в Сеул за лятна ваканция. Имала е скорошна инфекция на горните дихателни пътища със суха кашлица и запушване на носа. Наскоро тя забеляза прогресивна умора, неразположение, гадене и повръщане с леко подути жлези двустранно. Тя няма анамнеза за зъболечение, кръвопреливане или сексуална активност през предходните 6 месеца. Тя няма фамилна анамнеза за чернодробни заболявания и не приема лекарства. Преди това е имала история на пътуване до провинцията за плуване.

При постъпване в болницата телесната й температура беше 38 ℃, кръвното налягане 120/80 mmHg, пулс 104 удара в минута и дихателна честота 20 вдишвания в минута. При физически преглед тя изглеждаше зле зле. Тя имаше двустранна задна цервикална аденопатия, която беше подвижна и непротезирана. Сливиците й бяха увеличени с бели ексудати. Склерната жълтеница беше видна. Аускултацията на сърцето и белите дробове бяха нормални. Коремът беше забележителен с умерена хепатомегалия и спленомегалия. Лабораторните находки разкриха хемоглобин, 12 g/dL; брой тромбоцити, 69 000/mm 3; брой на белите кръвни клетки, 8 400/mm 3 с 10% атипични лимфоцити. Тестове за чернодробна функция отчитат аспартат аминотрансфераза, 368 IU/L; аланин аминотрансфераза, 319 IU/L; алкална фосфатаза, 544 IU/L; гама-глутамил транспептидаза, 69 IU/L, и албумин, 3,3 g/dL. Общият билирубин е 4,0 mg/dL, а директният билирубин е 2,4 mg/dL. Рентгенографията на гръдния кош не показва активна белодробна лезия. Лечението с цефтриаксон се прилага при персистираща треска и се лекува симптоматично за дехидратация.

Коремна сонография показва увеличение на черния дроб с вторична промяна на удебеляването на стената на жлъчния мехур. Далакът е хомогенно увеличен до 13,5 cm. Не е имало дилатация на жлъчните дървета или патология. КТ на гръден кош и шия разкрива няколко увеличени лимфни възли със съмнителна некротична промяна в надключичната област, медиастиналната област и аксиларната област. На болничен ден 3 се провежда биопсия на шийния възел и черния дроб.

Находки от чернодробна биопсия в случай 2. Лобулата показва синусоидална лимфоцитна инфилтрация, индивидуална дегенерация на хепатоцити и няколко петнисти некрози. Някои от порталния тракт показват плътна мононуклеарна инфилтрация, показваща активирани лимфоцити (A: H&E, × 100, B: H&E, × 200).

Електронно-микроскопски анализ на проби от чернодробна биопсия от случай 2. (А) Пигментите на жлъчката (стрелки) и пигментите на липофузин (стрелка) бяха в цитоплазмата близо до жлъчния канал на хепатоцитите. Митохондриите (М) съдържат дълги тела на включване (× 8 000). (Б) Апоптотично тяло в синусоидата (× 15 000). (C) В синусоидалните мононуклеарни клетки заемат синусоидалния лумен, в който могат да се видят нетипични лимфоцити (стрелка) с бледо изглеждаща и голяма цитоплазма (× 4000). (D) Електронна микрофотография, показваща атипичен лимфоцит (стрелка) и портална област с увредени жлъчни каналчета (BD) с увеличени снопчета колагенови влакна. Дуктуларният лумен има петно. Хепатоцитите съдържат много пигменти на липофузин (× 2500).

ДИСКУСИЯ

EBV е част от семейството на херпесния вирус и заразява до 90% от населението [1]. Първоначалната инфекция често е субклинична при деца, но обикновено води до симптоматична инфекциозна мононуклеоза при възрастни, които не са били изложени през детството. Предаването става чрез близък личен контакт между малките деца и чрез интимен орален контакт сред възрастни. Документирано е предаването чрез кръвопреливане [5] и от трансплантиран орган при предишен серонегативен реципиент [6]. Най-честата проява при инфекциозна мононуклеоза е треска, възпалено гърло и аденопатия. Хепатоспленомегалия може да се наблюдава при повече от 10% от пациентите [7]. По-редки прояви на инфекциозна мононуклеоза включват хемолитична анемия, тромбоцитопения, апластична анемия, миокардит и неврологични усложнения [8].

Засягането на черния дроб с инфекциозна мононуклеоза варира по тежест и честотата му варира в зависимост от възрастта, която се оценява на 10% при млади възрастни и 30% при възрастни хора [9]. EBV инфекциите често се свързват с лек хепатоцелуларен хепатит и могат да останат неоткрити и да отзвучат спонтанно.

Повишените аминотрансферази обикновено са по-малко от пет пъти нормалните нива, а билирубинът може да бъде повишен до 5%, което може да се дължи на интрахепатална холестаза или хемолитична анемия [10]. В нашите случаи и двамата имунокомпетентни възрастни пациенти са имали лек хепатит с умерено повишаване на аминотрансферазите. Във втория случай пациентът първоначално има иктерична характеристика в сравнение с първия пациент и по-късно е установено, че е заразен едновременно с инфекциозна мононуклеоза и хепатит А. Инкубационният период на хепатит А е 15-45 дни и 30- 50 дни за EBV инфекция [11]. Въпреки че пътищата им на предаване са различни, хепатит А се разпространява по фекално-орален път, а инфекциозната мононуклеоза се разпространява чрез назофарингеална секреция, техните инкубационни периоди могат да се припокриват и тези вируси могат да бъдат придобити почти по едно и също време.

Съобщени са само няколко случая на холестатичен хепатит от EBV инфекция [9]. Механизмът за обструктивния компонент не е добре известен, но се предполага, че е свързан с леко подут жлъчен канал [12], а не с инфекция на епителните клетки на жлъчния канал [13]. EBV инфекциите рядко се свързват с остра фулминантна чернодробна недостатъчност. Характеризира се с лимфоцитна инфилтрация на органи, хемофагоцитоза и панцитопения [4]. По-специално може да възникне при имунодефицитни състояния като Х-свързана лимфопролиферативна болест, ко-инфекция с вируса на човешки имунодефицит и дефицит на комплемент [14].

Хистологичните находки на инфекциозен мононуклеозен хепатит включват минимално подуване и вакуолизация на хепатоцитите, както и инфилтрация с лимфоцити и моноцити в перипорталната област [7]. Наблюдавана е и синусоидалната инвазия от моноцити по модел на „индийски мъниста“, области на разпръсната фокална некроза и пролиферация на клетки на Купфер [15]. Оценка на инфекциозен мононуклеозен хепатит показа, че вирусът не заразява хепатоцити, жлъчен епител или съдов ендотел, а по-скоро инфилтрацията на CD8 Т клетки води до непряко чернодробно увреждане [14].

Патогенезата на инфекциозния мононуклеозен хепатит не е добре разбрана. Традиционно се смята, че хепатотропните вируси не са директно цитотоксични, а вместо това имунните отговори на вирусни антигени върху хепатоцитите водят до смърт на хепатоцитите. CD3 положителни Т лимфоцити, присъстващи като основна лимфоцитна популация при EBV хепатит, които са предимно цитотоксични CD8 позитивни Т-лимфоцити [14,16]. Неотдавнашен животински модел [17] показа, че активирани CD8 + Т клетки са били уловени в черния дроб селективно, главно чрез вътреклетъчна адхезионна молекула 1 (ICAM-1), която се експресира конститутивно върху синусоидални ендотелни клетки и Купферови клетки. При инфекциозен мононуклеозен хепатит, заразени с EBV CD8 + Т клетки, вероятно активирани Т клетки, могат да се натрупват в черния дроб. Поредица от експерименти показват, че някои разтворими продукти на имунния отговор, особено интерферон γ, фактор на туморна некроза α и лиганд Fas, индуцират хепатит [18-20]. Следователно тези продукти, произведени от заразени с EBV CD8 + Т клетки или инфилтриращи цитотоксични Т лимфоцити, могат да предизвикат увреждане на хепатоцитите [16].

Лечението на инфекциозен мононуклеозен хепатит обикновено е поддържащо, тъй като обикновено се самоограничава. Стероиди и антивирусни лекарства са използвани за лечение на случаи на тежка инфекциозна мононуклеоза хепатит. Не е доказано, че ацикловирът е ефективен за лечение на тежък EBV хепатит [23]. Съществуват случаи на успешна употреба на ганцикловир при двама имунокомпетентни пациенти с тежък инфекциозен мононуклеозен хепатит [10]. Въпреки това не са провеждани рандомизирани проучвания за всички тези лечения на инфекциозен мононуклеозен хепатит. В нашите случаи и двамата пациенти скоро се възстановиха само с консервативно лечение.

EBV е рядък причинител на остър хепатит по време на инфекциозна мононуклеоза. Обикновено тя е лека, неоткрита клинично и отшумява спонтанно. Жълтеницата е отчетливо необичайна; рядко се съобщава за холестатичен хепатит поради EBV инфекция. Трябва да помислим за инфекциозен мононуклеозен хепатит при диференциране на пациенти с чернодробна аномалия, треска, фарингит и лимфаденопатия.