• ADMA, асиметричен диметил аргинин
  • ALT, аланин аминотрансфераза
  • апо, аполипопротеин
  • CETP, протеин за транспорт на холестеролов естер
  • ССЗ, сърдечно-съдови заболявания
  • DDAH, диметиларгинин диметиламинохидролаза
  • HL, чернодробна липаза
  • IGT, нарушен глюкозен толеранс
  • IRS, синдром на инсулинова резистентност
  • LPL, липопротеин липаза
  • MAPK, протеин киназа, активирана от митоген
  • NOS, синтаза на азотен оксид
  • PAI, инактиватор на плазминоген
  • PI3K, фосфатидилинозитол 3-киназа
  • PPAR, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор
  • RAS, ренин-ангиотензинова система
  • RXR, ретиноиден X рецептор
  • SDMA, симетричен диметил аргинин
  • TNF, фактор на туморна некроза

Перспективите за коментарите в Новини вече са част от нова, безплатна месечна CME дейност. Медицинското училище в Маунт Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, определя тази дейност за кредити от 2,0 AMA PRA категория 1. Ако искате да участвате, прегледайте тази статия и посетете www.diabetes.procampus.net, за да завършите посттест и да получите сертификат. Училището по медицина Mount Sinai е акредитирано от Съвета по акредитация за продължаващо медицинско образование (ACCME), за да осигури непрекъснато медицинско образование за лекарите.

инсулинова

Това е четвъртата от поредица от четири статии за презентации на Световния конгрес за синдрома на инсулиновата резистентност (IRS), разглеждащи аспекти на инсулиновата резистентност, свързани с дислипидемия и сърдечно-съдови заболявания.

Инсулинова резистентност и дислипидемия

Роналд Краус (Сан Франциско, Калифорния) даде прозрения в генетиката на по-често срещаните форми на IRS въз основа на разбирането на сложната тема за дислипидемията. Съществува тясна връзка между диетата и дислипидемията и могат да се използват диетични манипулации, за да се разберат механизмите на тези аномалии. LDL частиците съществуват в множество подкласове, различаващи се по размер, плътност и съдържание на липиди. Големите и средни LDL включват най-разпространените видове в плазмата на най-здравите индивиди, но има две форми на малки LDL, проявяващи намалено свързване с рецепторите, по-голям ендотелен транспорт, по-голямо артериално свързване с протеогликани и по-голяма податливост на окисляване.

Той предположи, че може да има и генетичен компонент за податливост към диетична индукция на фенотип Б. Семейните проучвания предполагат наследствени компоненти на фенотипа LDL, с възможни генни асоциации, включително полиморфизми в LDL рецептора, аполипопротеин (апо) CIII, апо AV и CETP. Краткосрочна 75% въглехидратна диета произвежда липидния модел на фенотип В при деца, които имат родител с фенотип В (5). В последващо проучване отговорът на високо спрямо ниско съдържание на мазнини в храната изглежда е свързан с генетичната хетерогенност, включително полиморфизма на LDL рецептора NcoI, както и полиморфизмите в промотора на CETP и в апо A5 * 3 (3). Промяната в VLDL2 е обратно корелирана с промяната в LDL2 във вариант apoA5 * 3, като Krauss повдига възможността apoA5 да насърчава LPL-медиираната VLDL хидролиза, обяснявайки селективния ефект на високо съдържание на диетични въглехидрати при тези индивиди. Предвид тези интересни наблюдения, изглежда вероятно да има много взаимодействия между генетични и диетични фактори, индуциращи експресията на общия атерогенен липопотеинов фенотип В, ​​основен компонент на IRS. Разбирането на тези взаимодействия може да позволи идентифициране на лица, които най-вероятно ще реагират на специфични диетични интервенции.

C/T полиморфизмът на HL промотора показва връзка с HDL холестерола, който се увеличава с увеличаване на хранителните мазнини при тези с фенотип CC, но намалява с увеличаване на хранителните мазнини с фенотипа TT, допълнително разкривайки значението на разбирането както на генетичния, така и на околната среда принос за дислипидемия. Нивата на LDL холестерол се повишават независимо от фенотипа HL с увеличаване на хранителните мазнини, така че тези с TT генотип са уникално податливи на атеросклероза, индуцирана от високи хранителни мазнини, докато тези с генотип CC могат да имат относителна защита от повишени хранителни мазнини. Тъй като честотата на CC и TT са сходни при чернокожите и латиноамериканците, докато при кавказците 80% от населението имат фенотип CC, това може да е важно обяснение за етническите вариации в връзката между диетата и атеросклерозата.

Ордовас обсъди генните полиморфизми на апоА5, отбелязвайки връзката им с ефекта на диетата върху триглицеридите. С увеличаване на диетичния прием на полиненаситени N6 мастни киселини, нивата на остатъчния липопротеинов холестерол се увеличават с генотипа apoA5 1131C, докато полиненаситените N3 мастни киселини намаляват остатъчния липопротеинов холестерол с този генотип.

PPAR са изградени от лиганд свързващ домен, ДНК свързващ домен и AF2 домен, позволяващ транс-активиране (7). Естеството на лиганда е от решаващо значение, така че не може да се приеме сходство на всички тиазолидиндиони или на всички фибрати. Имаме обширна информация за синтетични PPAR агонисти, но естеството на ендогенните PPAR лиганди е до голяма степен неизвестно. Съществуващите агенти са идентифицирани чрез програми за разработване на лекарства, базирани на свързващата сила, а не на клинично важни действия. Плуцки предположи, че изясняването на пътищата, активиращи PPAR, за разкриване на естествени ендогенни механизми, може да доведе до по-физиологични и по-защитни подходи, по-добро разбиране на ролите на PPAR и нови и/или по-безопасни терапии, както и способността за по-добро предсказване на подходящи индивиди да се лекува с тези средства.

Ендогенните лиганди за PPARy изглежда са мастни киселини. LPL е ключов ензим в метаболизма на триглицеридите, освобождавайки мастни киселини за енергия, синтезирани в адипоцити, мускули и макрофаги, разположени на ендотелната повърхност и имащи два ефекта: първо като липаза при освобождаване на мастни киселини от триглицеридите, но също така играе неензиматична роля като транспортна молекула на мастна киселина. Проучвания, използващи тестове за свързване на домейни на PPARy лиганд, показват, че инкубацията само на VLDL, HDL и LDL частици показва слаб ефект, но че с добавянето на LPL има значително активиране, особено от VLDL и в по-малка степен от LDL частици (8). LPL, но не и други липази, освобождаващи мастни киселини, като фосфолипаза А2, активира PPARα, което предполага, че в допълнение към хидролизирането на богати на триглицериди липопротеини за гориво, LPL генерира и PPARα лиганди, потенциална роля на богатите на триглицериди липопротеини в активирането на PPARα, което може да доведе до положителен обратен цикъл, увеличаващ синтеза на LPL. Това би се противопоставило на проатеросклеротични PPARα-медиирани ефекти на VLDL, което предполага потенциален анти-атеросклеротичен LPL ефект. Plutzky отбеляза, че животинските модели показват защитен ефект на свръхекспресията на LPL срещу атеросклероза при мишки, които не експресират LDL рецептора.

HDL може да има противовъзпалителен ефект, инхибирайки експресията на адхезионната молекула. При лекуваните с тумор некрозис фактор (TNF) α левкоцити или PPARα агонист, или HDL инхибират левкоцитната адхезия, действие, което може да бъде предотвратено с липазен блокер. Изглежда, че ендотелната клетъчна липаза е основният ензим, медииращ този анти-атеросклеротичен ефект, за предпочитане хидролизиращ HDL, за да генерира PPARα активатори при физиологични концентрации на HDL, като комбинацията активира PPARγ и, в по-малка степен, PPARδ. В експериментални проучвания TNFα причинява прилепване на левкоцитите към ендотелните клетки, ефект, блокиран от агонисти на PPARα и от HDL частици, като последният ефект не е очевиден в присъствието на липазен инхибитор или в клетки, които не експресират PPARα (9). По този начин, благоприятните съдови ефекти на HDL могат отчасти да бъдат медиирани от генерирането на ендогенни PPARα агонисти.

PPAR съществуват като хетеродимери с ретиноидния X рецептор (RXR). Ендогенните агонисти на RXR са метаболити на каротеноиди, мастноразтворими алифатни въглеводороди, състоящи се от полиизопренов скелет. Разцепването на β-каротин образува ретиноеви киселини и апокаротеналите, които изглежда играят роля в PPAR сигнализирането, с една от тези молекули, апокаротенал-14, значително намалява активирането на PPARγ, което предполага, че това е ендогенен антагонист на PPARγ. Адипонектин и aP2 са адипоцитни PPARy-регулирани цели, с апокаротенал-14, потискаща експресията на тези PPARγ отговори. Апокаротенал-14 също инхибира PPARα отговорите и е противовъзпалителен, като възпалителният ефект, който не се наблюдава при мишки, не експресира PPARα. По този начин ситуацията е още по-сложна от съществуването на апокаротенали като ендогенни инхибитори на PPAR и RXR отговори.

Сърдечно-съдови заболявания и инсулинова резистентност

Инсулиновата резистентност има както генетични, така и екологични компоненти, като последното е драматично показано в проучването Cardia на 3031 възрастни, с пряка връзка между навиците за „бързо хранене“ и наддаването на тегло и инсулиновата резистентност (15). Има сходство на пътищата, водещи до инсулинова резистентност и до атеросклероза, като повишенията както на глюкозата, така и на свободните мастни киселини причиняват оксидантен стрес, активиране на митогенни и провоспалителни пътища, освобождаване на цитокини, протромботични ефекти и дислипидемия. По същия начин има припокриване между инсулинова резистентност и сърдечно-съдови рискови състояния като хипертония (16), диабет тип 2 и нисък HDL/висок триглицерид. В заключение Селвин подчерта, че е важно да се контролира всички тези рискови фактори сред хората с диабет, отбелязвайки, че има по-малко ясни доказателства в полза на гликемичния контрол за намаляване на ССЗ, отколкото за ползите от лечението на кръвното налягане и липидите.

Джеймс Лейпър (Лондон, Великобритания) обсъжда ендогенни инхибитори на синтеза на азотен оксид (NO) в условията на инсулинова резистентност. NO регулира вазодилатацията, синтезирана от ендотелни клетки и дифундираща в съдови клетки на гладката мускулатура, с производството на NO от 1 -аргинин, което води до производството на цитрулин като страничен продукт, плътно регулиран от ендотелната NO синтаза (NOS). Има два ендогенни аналога на конкурентния инхибитор на NOS, l -NMMA (1 -N-монометиларгинин), асиметричен и симетричен диметил аргинин (ADMA и SDMA, съответно). SDMA не е активен, докато ADMA показва подобно действие на l -NMMA при инхибиране и на трите форми на NOS (17). ADMA повишава системното съдово съпротивление и кръвното налягане, а хроничното приложение на ADMA при модели на гризачи ускорява атеросклерозата (18). Сред хората, които са имали ССЗ, нивото на ADMA предсказва бъдещ сърдечно-съдов риск. Съобщава се, че повишената ADMA е свързана с хиперхолестеролемия, хипертония, диабет и ССЗ, както и с инсулинова резистентност (19,20).

Leiper прегледа доказателства, които допълнително предполагат, че ADMA е причинно-следствена свързана със съдови заболявания. Диметиларгинин диметиламинохидролазата (DDAH), която съществува в две изоформи, хидролизира ADMA, генерирайки цитрулин. DDAH е широко експресиран в клетките на бозайници. Неговите нива намаляват в изолирани съдови клетки, инкубирани в среда с висока глюкоза, процес, атенюиран от прилагането на антиоксиданти, и нивата на DDAH са намалени при индуцирани от стрептозотоцин животински модели на диабет (21). In vivo, мишките хетерозиготни за делеция на DDAH и тези, на които се прилага някой от нискомолекулните инхибитори на DDAH, l -291 и l -257, показват 20% увеличение на ADMA, без промяна в SDMA, с нарушен вазодилататорен отговор на ацетилхолин и повишена вазоконстрикция с фенилефрин, което предполага намалена ендотелна NOS активност. Кръвното налягане и системното съдово съпротивление се повишават, докато сърдечната честота и сърдечният обем се намаляват. Тогава пътят ADMA/DDAH може да бъде цел за разработване на лекарства, с интригуващи доказателства за повишена активност на DDAH и намалена ADMA с инхибитори на ренин-ангиотензиновата система, тиазолидиндиони (19), аспирин, ретиноиди и еритропоеитин, макар и не с статини.

Робърт Чилтън (Сан Антонио, Тексас) обсъди терапевтичните последици от връзката между инсулиновата резистентност и развитието на атеросклеротични плаки. Сред децата могат да бъдат намерени асоциации между дебелината на каротидната интимна среда и намалената вазодилатация, медиирана от потока, повишената C-реактивна протеинова киселина, увеличеният триглицерид, намаления HDL холестерол и увеличените нива на инсулин. Ендотелната дисфункция, измерена чрез вазодилатация, медиирана от потока, е тясно свързана с инсулиновата резистентност и с фамилна анамнеза за диабет (23). По същия начин коронарната вазомоторна аномалия прогресивно се влошава при прогресията от инсулин, чувствителен към инсулин, резистентен към IGT, до откровен диабет (24). Съществуват редица прилики между ефектите на PPARγ агонистите и тези на статините (25,26). Сравнявайки ефектите на пиоглитазон спрямо глимепирид върху дебелината на каротидната интима-среда (27), подобренията с първия са подобни на тези, настъпващи при високи дози аторвастатин (29). Атеросклеротичната лезия на индивиди с диабет показва повишен инфилтрат на макрофаги (29), което предполага връзката с възпалението.

Доказано е, че инсулиновата резистентност предсказва риска от развитие на сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония (31) и предсказва бъдещи ССЗ (32–34). В проучването на сърцето в Сан Антонио, инсулиновата чувствителност е свързана със ССЗ при недиабетни индивиди, след коригиране на възрастта, пола, кръвното налягане, LDL, HDL, триглицеридите, тютюнопушенето, упражненията и други променливи (35). Наличието на метаболитен синдром е свързано с по-голям риск от ССЗ, отколкото дислипидемия, хипертония, висока оценка на модела на хомеостаза на инсулинова резистентност или затлъстяване, взети индивидуално (36). Въпреки това, рискът за лица с инсулинова резистентност не е висок, така че статистическите изчисления на мощността показват, че ще е необходимо проучване на 8-10 000 индивида с IRS, последвано в продължение на 8-10 години, за да се демонстрира дали подобрението на инсулиновата чувствителност е довело до предотвратяване на ССЗ.

Затлъстяването, каза DeFronzo, кара диабет и "джудже всичко останало", с претоварване с мазнини, което води до увеличаване на ССЗ. Ненормалността на разпределението на мазнините при лица с диабет тип 2 доведе до хипотезата за преливане, че капацитетът за съхранение на мазнини в адипоцитите е превишен, което води до ектопично отлагане на мазнини, в мускулите, причиняващи инсулинова резистентност, в черния дроб, увеличаващ производството на глюкоза, и в съдовата стена причиняващи атеросклероза. Скромната (5%) загуба на тегло има голяма полза. В проучването XENDOS (XENical за профилактика на диабет при затлъстели лица), орлистат е свързан с 6,9% загуба на тегло за 4 години, надхвърляща 4,1% загуба на тегло при лица, рандомизирани на плацебо плюс инструкции за начина на живот, с 37% намаляване на скорост на развитие на диабет (40) и подобно намаляване на развитието на метаболитен синдром. Има доказателства, че такъв подход особено намалява инсулиновата резистентност.

На сателитен симпозиум преди 4-тия Световен конгрес по синдрома на инсулиновата резистентност Стивън Дейвис (Нешвил, Тенеси) направи преглед на изследването DREAM, което беше публикувано едновременно в Lancet (42) и New England Journal of Medicine (43). Намесата в начина на живот може да намали развитието на диабета с повече от половината, доказано е, че метформин и акарбоза предотвратяват диабета и има доказателства за профилактика на диабета с двата класа агенти, потискащи ренин-ангиотензиновата система (RAS), АСЕ инхибиторите и ангиотензиновите блокери на рецепторите, както и с тиазолидиндиони. Инхибирането на RAS намалява смъртността, миокардния инфаркт и инсулт при лица със ССЗ със и без сърдечна недостатъчност, както и с такива с диабет и допълнителни рискови фактори за ССЗ, с 14% общо намаляване на развитието на диабет (44). Проучванията на блокерите на ангиотензиновите рецептори показват подобна полза. По-ранни проучвания на ползите от терапията, насочена към ангиотензин, не включват тестване на глюкозен толеранс, така че те може да са пропуснали диабет в началото и/или при проследяване. Използвани са различни дефиниции на нов диабет, участниците са с висок риск от ССЗ, но междинен риск от диабет и профилактиката на диабета не е основният резултат.

За разлика от констатациите с рамиприл, пациентите, рандомизирани на розиглитазон, са имали значително намаляване на нивата на ALT, понижение на кръвното налягане с 2/0 mmHg и 60% намаляване на развитието на диабет. За 1000 лица, лекувани в продължение на 3 години, ще бъдат предотвратени 144 случая на диабет, като превантивната полза е най-голяма при по-тежките пациенти. Имаше малко по-ниско придържане към розиглитазон, отколкото към плацебо, поради оток и наддаване на тегло, с тенденция към увеличаване на ССЗ и значително превишаване на сърдечната недостатъчност, което се наблюдава съответно при 14 срещу 2 лица, получаващи розиглитазон спрямо плацебо. Дейвис отбелязва, че 12 лица, получаващи рамиприл, но само 4, получаващи рамиприл плацебо, са развили сърдечна недостатъчност, точно обратното на това, което може да се предскаже. В крайна сметка, изследването DREAM е трудно за тълкуване и може да не е предоставило ясно обосновка за повече или по-малко използване на който и да е от агентите за изследване.