Въпреки че играе защитна роля при други заболявания, нокаутирането на NLRP6 при мишки доведе до по-добри резултати, по-леки симптоми след трансплантация на костен мозък

Протеинът, който предпазва хората с възпалителни заболявания на червата, има доста различен ефект при заболяването присадка срещу гостоприемник, често срещан и предизвикателен страничен ефект от трансплантациите на костен мозък.

улики

В изненадващо откритие изследователи от Университета на Мичиган Rogel Center показаха, че протеинът NLRP6 влошава трудните симптоми на стомашно-чревно заболяване присадка срещу гостоприемник. Избиването на този протеин при мишки доведе до значително по-добро оцеляване и по-малко тежка GVHD.

Болестта присадка срещу гостоприемник, отговор на костния мозък на донора, причинява симптоми, подобни на улцерозен колит, включително диария и коремна болка. Като цяло механизмите, които причиняват колит, се припокриват с тези, които причиняват GVHD, и много от леченията са сходни.

Проучванията показват, че NLRP6 намалява симптомите при колит. Така че, когато изследователите разгледаха въздействието на NLRP6 върху болестта присадка срещу гостоприемник, те предположиха, че тя също ще бъде защитна.

"Има много причини, поради които NLRP6 изглеждаше добре при тези други заболявания, но в случая на GVHD изглеждаше обратното. При мишки, при които избихме NLRP6, вместо да се справим по-зле, те се справиха по-добре. голяма изненада ", казва авторите на изследването, д-р Паван Реди, заместник-директор на Центъра за рак на Рогел и началник отдел по хематология/онкология в Мичиган Медицина.

В своето проучване, публикувано в Nature Microbiology, екипът сравнява миши модели, експресиращи NLRP6, и тези, при които протеинът е елиминиран. И при двата модела мишките са претърпели трансплантация на костен мозък.

Втората изненада беше, че NLRP6 играе роля, която не зависи от състава на микробиома. Предишни данни предполагаха, че защитната роля на NLRP6 е пряко свързана с микробите в чревния тракт: колкото повече добри микроби, толкова по-защитен ефект.

В това проучване изследователите измерват нивата на различни микроби, след което работят за промяна на микробиома, изтривайки определени микроби или размножаващи се мишки, за да споделят микробиомите си. Те развиха мишки в среда без микроби и след това ги изложиха на микробиом със и без NLRP6. Всеки път тези без NLRP6 имаха по-добри резултати.

"Дори когато направихме всички тези манипулации, защитата все още съществуваше при нокаутиращите мишки NLRP6. Изглежда, че съставът на микробиома няма значение, за разлика от други болестни процеси", казва авторът на изследването Хидеаки Фудживара, д-р, доктор. Д., постдокторант в лабораторията на Реди.

Изкопавайки по-дълбоко, изследователите откриха метаболит, наречен таурин, който отчасти е отговорен за включването на NLRP6 и в крайна сметка влошава GVHD. Промените в микробиома могат да доведат до излишък на таурин, който сигнализира за NLRP6, което от своя страна задейства GVHD.

"Само измерването на промените в микробиома не винаги е достатъчно. Трябва да разгледаме какво конкретно се променя и последиците от тези промени. Промяната, която води до генериране на метаболити като таурин или други протеини или ензими, трябва да се разбере, за да се разбере ефектите на микробиома върху GVHD ", казва съ-старшият автор Грейс Чен, д-р, доцент по хематология/онкология в Мичиган Медицина.

"Концептуално, ако можем да насочим този протеин и да блокираме NLRP6, можем да смекчим чревната GVHD. Или, ако погледнете по друг начин, промяната в диетата или микробиома, за да се избегне прекомерно количество таурин, може да бъде друг начин за намаляване на GVHD, „Реди казва.

NLRP6 се експресира в чревните клетки, но не и в туморните клетки, изследвани от изследователите. Това означава, че трансплантацията на костен мозък може да си свърши работата за елиминиране на тумора. По принцип блокирането на NLRP6 може да ограничи GVHD, без да ограничава антитуморния ефект на трансплантацията.

Реди отбелязва, че понастоящем не съществува блокер срещу NLRP6 и всяка потенциална клинична полза все още трябва да бъде проучена. Неговата лаборатория планира да продължи с повече проучвания на таурин и други метаболити, включително как тяхното модифициране влияе на NLRP6 и GVHD.