Дейвид Е. Каплан, д-р, магистър

Доцент по медицина
Медицинско училище Перелман към Университета в Пенсилвания
Филаделфия, Пенсилвания

статини

G&H Традиционно кои са основните притеснения при употребата на статини при пациенти с цироза?

DK Сред доставчиците на първична медицинска помощ често има опасения относно потенциалната хепатотоксичност на статините и различни насоки за употреба на статини продължават да предупреждават за този риск. Въпреки това, степента на истинска статини-индуцирана хепатотоксичност е изключително ниска. Нещо повече, множество ретроспективни проучвания показват, че статините са не само безопасни за употреба при пациенти с цироза, но също така вероятно са полезни за намаляване на чернодробната декомпенсация, хепатоцелуларния карцином, инфекциите и смъртта.

Това, което обърква безпокойството, свързано със статино-индуцирана хепатотоксичност, е, че много висок процент от пациентите, за които вероятно ще бъдат предписани статини (напр. Пациенти със сърдечно-съдови рискови фактори като диабет, високо кръвно налягане, коронарна артериална болест и дислипидемия) имат мазнини черен дроб и/или неалкохолен стеатохепатит. Следователно, много от анормалните резултати от чернодробни тестове, приписвани в миналото на употребата на статини, са били по-вероятно причинени от основния мастен черен дроб/неалкохолен стеатохепатит, отколкото самите лекарства. Интересното е, че същите тези пациенти с мастен черен дроб получават най-голяма сърдечно-съдова полза от употребата на статини.

G&H Какви видове ефекти могат да имат статините при пациенти с цироза?

DK Статините имат множество полезни свойства, независимо от техния понижаващ холестерола ефект. Проучванията при хора показват, че статините имат умерен пряк ефект при понижаване на кръвното налягане в порталната вена поради съдоразширяващи свойства. Статините имат и противовъзпалителни свойства. Има и други доказателства, че статините влияят върху съдовата реактивност и ремоделирането, което може да бъде от полза при някои от съдовите промени в черния дроб, които се появяват при прогресивна фиброза. Нарастват и количествата in vitro, модели за малки животни и клинични данни за хора, които предполагат, че статините имат противовъзпалителни и антифибротични свойства в множество тъкани като белите дробове, бъбреците и сърцето. По-нови и все по-убедителни данни показват, че статините променят развитието на цироза, като намаляват прогресията от прециротично хронично чернодробно заболяване до цироза, което намалява риска от декомпенсация, хепатоцелуларен карцином и смърт.

G&H Дали тези ефекти са наблюдавани при всички пациенти с цироза или само при определени подгрупи?

DK Няколко големи ретроспективни проучвания, генерирани от популации от цироза, свързани предимно с хроничен вирус на хепатит В, хроничен хепатит С и алкохолно чернодробно заболяване, са установили връзки между статините и намалената заболеваемост и смъртност. Тези проучвания включват големи проучвания, базирани на населението, едно за хронична инфекция с вируса на хепатит В от Тайван и едно за хронична инфекция с хепатит С от системата на американските ветерани (VA). И двете проучвания показват силна връзка между излагането на статини и подобряването на чернодробната декомпенсация, рак и смърт. Към днешна дата има само 1 проспективно, рандомизирано, контролирано проучване на статини, проведено от Abraldes и колеги в Испания, което включва пациенти с Child-Pugh A или B с различна етиология, на които са дадени статини в допълнение към стандартната грижа лентови и неселективни β-блокери, за да се определи дали лечението ще намали честотата на повторно кървене, свързано с първоначален варикозен кръвоизлив. Проучването не отговаря на основната си крайна точка, тъй като няма разлика в повторното кървене между двете рамена, но има забележителна полза за преживяемост при пациентите, които са получавали статини, независимо от етиологията на основното заболяване.

Моите колеги и аз имаме документ, който в момента се преглежда, в който ретроспективно разгледахме националните данни за VA за всички пациенти с цироза от всякаква етиология. Разглеждайки различни подгрупи на заболяванията, открихме, че степента на благоприятния ефект на статините е малко по-силна при пациенти, които са имали чернодробно заболяване или алкохолно чернодробно заболяване, отколкото пациентите с вирусен хепатит. Въпреки това, ние идентифицирахме значителни ползи във всички подгрупи на заболяванията на пациенти с компенсирана цироза.

G&H Бихте ли могли да обсъдите допълнително как тежестта на чернодробното заболяване може да повлияе ефекта на статините върху оцеляването при пациенти с цироза?

DK Съществуващите данни показват, че някои пациенти с цироза са твърде болни, за да се възползват от статини и/или са с по-висок риск от усложнения, свързани със статини. В гореспоменатото проучване на Abraldes и колеги, включените пациенти са били декомпенсирани с варикален кръвоизлив и по дефиниция са имали клинично значима портална хипертония. Установено е, че статините предоставят полза за оцеляване. Въпреки че това проучване очевидно трябва да бъде валидирано отвън, въздействието беше драматично. Въпреки това, сред пациентите с Child-Pugh B, авторите наблюдават относително висока честота на рабдомиолиза (3 пациенти в рамото, получаващи симвастатин 40 mg дневно, развиват рабдомиолиза). И трите от тези индивиди са имали нива на общ билирубин над 3 mg/dL. По този начин, това проучване предоставя възможен праг на общия билирубин, над който статините могат да се считат за прекалено рискови.

Когато моите колеги и аз ретроспективно разгледахме кохортата на VA с пациенти с цироза, открихме значителна тенденция към повишена степен на декомпенсация при пациенти с Child-Pugh B и C, които са получили статини, което отново предполага, че пациентите с много напреднала цироза могат да получат повече вреда отколкото полза, свързана с започване или продължаване на терапията със статини. По този начин изглежда, че по-голямата част от ползата за оцеляване е свързана с пациенти с Child-Pugh A със или без клинично значима портална хипертония, но без други прояви на чернодробна недостатъчност.

G&H Има ли ограничения за тези данни от проучването?

DK Един от недостатъците на ретроспективните проучвания, които разглеждат връзката на статините и оцеляването, е, че има много силна пристрастност при подбора, свързана с получаването на статини сред пациенти с цироза (известна също като объркваща по индикация). Пациентите с цироза, чийто черен дроб е достатъчно добре да произвежда холестерол, са по-склонни да бъдат лекувани със статини. В допълнение, фенотипът на хиперхолестеролемия е силно свързан с добре компенсирано чернодробно заболяване. По този начин пациентите с цироза, които са избрани да получават статини, обикновено са пациентите, които имат цироза на Child-Pugh A, по-високи нива на албумин, по-високи нива на тромбоцитите, по-ниски международни нормализирани съотношения, по-ниски нива на билирубин и без чернодробни усложнения. Следователно, все още не е напълно ясно от ретроспективни проучвания, че ползата за преживяемост, свързана с излагането на статини, се дължи на фармакологичните ефекти на статина или на ефектите от кандидата, на когото е предписан статин. От решаващо значение за хепатологичната област е да се справи с този проблем с проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания, тъй като не е възможно пълният контрол за объркване чрез индикация в ретроспективни проучвания.

G&H Според проведеното до момента изследване предлагат ли статини някакви други ползи или рискове при пациенти с цироза?

DK Понастоящем няма ясни проспективни или ретроспективни данни, че статините подобряват сърдечно-съдовите или други нехепатални резултати при пациенти с цироза. Очевидно обаче има голяма литература, показваща сърдечно-съдовите ползи от статините при пациенти с некроза. Вероятно конкурентният риск от чернодробна заболеваемост и смъртност може да направи методологично предизвикателство за потвърждаване на сърдечно-съдовите ползи при пациенти с цироза. Bajaj и колегите му от Университета на Британската общност на Вирджиния разглеждат ретроспективно пациентите с цироза, които са били изложени на статини, и откриват намаляване на честотата на инфекциите. Този ефект вероятно е бил медииран чрез по-ниски нива на чернодробна декомпенсация, а не директен антимикробен ефект. По този начин наличните данни показват, че основните ползи от употребата на статини са намаляване на прогресията на чернодробното заболяване, понижаване на порталната хипертония и забавяне на канцерогенезата.

G&H Има ли изследвания, сравняващи различни формулировки на статини при пациенти с цироза?

DK Понастоящем няма адекватни данни за сравняване на една формула на статини с друга. Единствените проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания използват симвастатин 40 mg дневно. В по-голямата кохорта на VA, моите колеги и аз не видяхме значителна разлика между често използваните статини като симвастатин и аторвастатин.

Съществуват обаче няколко теоретични причини, че една формула на статини може да бъде предпочитана пред друга. Единият е, че рискът от рабдомиолиза изглежда е свързан със специфични генетични полиморфизми, които оказват влияние върху метаболизма на някои статини, но не и на други. Поради тази причина аторвастатинът може да е по-безопасен от симвастатин. Също така аторвастатинът е донор на азотен оксид, така че може да има малко по-различно въздействие върху съдовата реактивност. На този етап обаче това са всички теоретични предимства, които не се подкрепят от никакви клинични данни.

G&H Въз основа на проведеното до момента изследване, трябва ли лекарите да предписват статини на всички пациенти с цироза, които имат индикация за статини?

DK Имаме силни данни, че на пациенти, които имат индикация за статин поради сърдечно-съдови рискови фактори като диабет, съществуваща коронарна артериална болест, мозъчно-съдова болест или периферна артериална болест, определено трябва да се предписват статини. Все още нямаме достатъчно доказателства, за да предписваме статини универсално при пациенти с цироза, независимо от стандартната индикация за статини. Ако обаче данните от проучването на Abraldes и колегите се потвърдят в други центрове, може да сме по-близо до възможността да препоръчаме статини на всички пациенти с цироза.

G&H Има ли противопоказания за употребата на статини при пациенти с цироза?

DK Противопоказанията за употреба на статини включват предишна чувствителност към статини и предишна истинска статино-индуцирана хепатотоксичност. В допълнение, данните от моите колеги и аз, както и от други групи показват, че на пациенти с B и C на Child-Pugh вероятно не трябва да се предписват статини.

G&H Каква е идеалната доза и продължителност на статините при пациенти с цироза?

DK Нямаме конкретни данни по отношение на идеалната доза или продължителност. Данни от моите колеги и аз предполагам, че при пациенти с Child-Pugh A цироза всяка година излагането на статини е свързано с приблизително 15% относително намаляване на риска от смърт и че колкото по-дълго са изложени пациентите, толкова повече полза има. Необходими са обаче проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания, за да се разгледат въпросите за дозата и продължителността.

G&H Как трябва да се наблюдават пациенти с цироза на статини?

DK Американската администрация по храните и лекарствата препоръчва еднократно изследване на черния дроб скоро след започване или промяна на статин, но отпада всякакви препоръки за рутинно проследяване на чернодробния панел при пациенти с некроза, предписани статини. Препоръчвам на лекарите да бъдат малко по-предпазливи със статините при пациенти с цироза и да наблюдават свързаните с черния дроб ензими през първия месец от употребата на статини и след това може би на всеки 3 до 6 месеца след това. Тази препоръка за мониторинг обаче може да е твърде консервативна, тъй като за по-голямата част от пациентите тези лекарства са доста безопасни за продължителна употреба. Ако пациент с цироза B или C на Child-Pugh вече дойде в кабинета ми със статин, особено с общо ниво на билирубин над 3 mg/dL, бих бил склонен да спра статина. Ако пациентът или други ангажирани клиницисти настояват за продължаване на приема на статините, важно е да знаете какви са новите симптоми, свързани с мускулите, които биха могли да бъдат признаци на ранна миопатия или рабдомиолиза.

G&H Кои са най-важните следващи стъпки в изследванията в тази област?

DK Необходими са проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания за валидиране на проучването на Abraldes и колеги, които установяват полза за оцеляване при употребата на статини при пациенти с клинично значима портална хипертония и кръвоизлив от варицела. След това изследваните популации трябва да се разширят, за да се изследва ефекта на статините върху декомпенсация, рак и смърт при пациенти с цироза по Child-Pugh A, които не са имали варикален кръвоизлив, но има вероятност да имат клинично значима портална хипертония. В крайна сметка, ако се покаже, че статините имат постоянни ползи при пациенти с компенсирана по-болна цироза, тогава ще са необходими рандомизирани, контролирани проучвания в обща популация от цироза, за да се потвърдят ползите от оцеляването.

Д-р Каплан няма съответни конфликти на интереси за разкриване.

Предложено четене

Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, et al; Проучвателна група BLEPS. Добавянето на симвастатин към стандартната терапия за профилактика на повторно кървене не варира, но увеличава преживяемостта при пациенти с цироза. Гастроентерология. 2016; 150 (5): 1160-1170.e3.

Huang YW, Lee CL, Yang SS, et al. Статините намаляват риска от цироза и нейната декомпенсация при пациенти с хроничен хепатит В: национално кохортно проучване. Am J Gastroenterol. 2016; 111 (7): 976-985.

Mohanty A, Tate JP, Garcia-Tsao G. Статините са свързани с намален риск от декомпенсация и смърт при ветерани с свързана с хепатит С компенсирана цироза. Гастроентерология. 2016; 150 (2): 430-440.e1.

Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al; Американски колеж по кардиология/Американска сърдечна асоциация Работна група за практически насоки. 2013 ACC/AHA насоки за лечение на холестерол в кръвта за намаляване на атеросклеротичния сърдечно-съдов риск при възрастни: доклад на Американския колеж по кардиология/Американската сърдечна асоциация на работната група за практически насоки. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (25 pt B): 2889-2934.