Интервю с д-р Тони Полин

Jeanette McCarthy, MPH, PhD

Диабетът е хронично състояние, характеризиращо се с повишени нива на глюкоза в кръвта и невъзможност за правилна обработка на храната за използване като енергия. Диабетът е хетерогенно заболяване, с няколко различни вида и най-вече сложна генетична етиология.

До 4% от случаите на диабет са менделски (моногенни), където мутация в един ген е достатъчна, за да причини заболяване. Тези менделови подтипове включват неонатален диабет, диабет при млади хора (MODY) и синдромни форми. Генетиката играе роля и при диабет тип 1 и 2, най-често срещаните видове диабет, но етиологията е полигенна, с варианти на десетки гени, всеки с малък ефект, като колективно увеличава риска от заболяване на човек.

Генетичните тестове при диабет са важни, тъй като се смята, че 80% от пациентите с MODY са диагностицирани погрешно като диабет тип 1 или 2 и биха се възползвали от алтернативно лечение.

Седнахме с д-р Тони Полин, доцент по медицина и епидемиология и обществено здраве от Медицинския факултет на Университета в Мериленд, за да я попитаме за ползите от генетичните тестове при пациенти с диабет.

Как се различават клинично диабетът MODY, тип 1 и тип 2?

Диабетът тип 1 обикновено е резултат от автоимунно унищожаване на бета-клетките на панкреаса, които произвеждат инсулин, и обикновено, но не винаги, има остро начало при младите хора и изисква лечение с инсулин.

Диабетът тип 2 е хетерогенна група заболявания, при които има комбинация от инсулинова резистентност или затруднено реагиране на инсулин и/или неадекватна секреция на инсулин. Диабет тип 2 обикновено, но не винаги, се появява в зряла възраст и е по-вероятно в условията на затлъстяване и/или заседнал начин на живот.

MODY, което е съкращение от зрял диабет на младите, е признат за първи път през 60-те години на миналия век, когато е забелязано, че някои млади хора имат диабет, който прилича на диабет тип 2, наречен тогава диабет с начална зрялост, вместо диабет тип 1 (тогава младежки диабет) по-характерни за децата. Тези млади хора не са имали никакви рискови фактори за диабет тип 2, като затлъстяване, а някои могат да бъдат лекувани с перорални лекарства вместо инсулин. Някои изобщо не се нуждаят от никакво лечение, за да предпазят хипергликемията от прогресиране и да причинят усложнения. Те също имаха много силен доминиращ модел на наследяване.

Най-очевидните случаи на MODY са хора, които са млади и слаби, но имат неинсулинов тип диабет. Има обаче много клинично припокриване; например, в скорошно проучване (Възможности за лечение на диабет тип 2 при юноши и младежи, ДНЕС) установихме чрез генетично тестване, че най-малко 4,5% от децата и юношите с наднормено тегло и затлъстяване, диагностицирани с диабет тип 2, всъщност са имали MODY.

Има ли клинично валидни генетични тестове за различните видове диабет?

Да, моногенният диабет може да бъде диагностициран и разграничен от тип 1 и тип 2 чрез секвениране на участващите гени, за да се види дали има причинно-следствена мутация. Най-често срещаните гени са HNF1A, HNF4A и GCK за MODY и KCNJ11, ABCC8 и INS за неонатален диабет (но също така десетки други гени, замесени в няколко случая на MODY, неонатален диабет или синдромен диабет). Тези тестове се предлагат от няколко академични и търговски лаборатории за поръчка от доставчик на здравни услуги.

Каква е ползата от генетичните тестове за диабет?

Има няколко предимства. Като цяло това може да означава по-малко инвазивно и/или по-ефективно лечение. Диагнозата на HNF4A- или HNF1A-диабет (наричана още MODY1 и MODY3) показва, че най-ефективното лечение, особено в началото на хода на заболяването, вероятно е хапчетата с ниска доза сулфонилурейни производни. Това лечение насърчава секрецията на инсулин, а не инжекциите на инсулин, използвани за лечение на тип 1, или метформинът (който насърчава инсулиновата чувствителност) обикновено се опитва първо при диабет тип 2.

Диагнозата GCK-диабет (наричана още MODY2), която причинява стабилна лека хипергликемия, обикновено показва, че не е необходимо лечение, тъй като тази лека хипергликемия обикновено не е свързана с усложненията, наблюдавани при други видове диабет.

генетичните

Диагнозата на диабет на калиеви канали, причинена от мутации в KCNJ11 или ABCC8, обикновено позволява на пациентите да преминат от инжекции с инсулин към хапчета с висока доза сулфонилурея, често с подобрения в контрола на глюкозата.

Положителният резултат за всяка форма на моногенен диабет улеснява правилното диагностициране и точно прогнозиране на риска от диабет при роднини.

Кой бихте препоръчали да ви направи генетично изследване за диабет?

Има различни индикации, обсъдени в последните насоки, включително:

Диабет, диагностициран в ранна детска възраст;

Явен диабет тип 2, диагностициран до 30-годишна възраст и/или без типични рискови фактори;

Диабет тип 1 без диабет авто-антитела, особено при родител и дете;

Слаби жени, които развиват гестационен диабет с висока глюкоза на гладно;

Диабет, придружен от други не панкреатични характеристики, предполагащи синдром;

Други нетипични ситуации, описани в ресурсите по-долу

Кое е най-важното нещо, което трябва да имате предвид при избора на генетичен тест/лаборатория за MODY?

Дали лабораторията ще тества за гени, които вероятно са замесени в конкретния случай и опитът на лабораторията с оценката на тези гени. Включването на представител (и) в експертната група по моногенния диабет NICHD/ClinGen показва, че лабораторията работи с експерти по моногенен диабет за обмен на данни и експертни познания за възможно най-точна класификация на вариантите и следователно възможна диагноза.

Има ли някакви клинични проучвания, за които сте наясно, за да разработите лечения, основани на генетичния профил на човек?

Съществуват редица проучвания за разбиране на разликите в отговора при хора с диабет тип 2 към по-стари (напр. Метформин, сулфонилурейни продукти) и по-нови (напр. SGLT2-инхибитори, DPP4-инхибитори) фармацевтични агенти, базирани на често срещани генетични варианти, които могат да бъдат намерен в Clinicaltrials.gov.

При моногенния диабет, фокусът в момента е да се идентифицират лицата, които имат моногенен диабет и биха могли да се възползват от известни персонализации на лечението. Последните проучвания показват, че моногенният диабет се диагностицира правилно само около 5% от времето. След като свършим по-добра работа с идентифицирането на тези лица, вероятно ще бъде възможно да се проведат клинични изпитвания за подходи за подобряване на здравето и качеството на живот на тези индивиди още повече.

Съществува и нова инициатива, финансирана от NIDDK, наречена RADIANT (Редки и нетипични DIAbetes NeTwork), за да разберем по-добре причините за необичайните видове диабет и какво могат да ни научат за разбирането на целия диабет.

Къде доставчиците на здравни услуги могат да научат повече за генетичните тестове за диабет?

Изявление за позиция на препоръка за клинична практика от Американската диабетна асоциация.

Diabetesgenes.org, от Университета в Ексетър, има за цел да предостави информация за пациентите и специалистите относно генетичните видове диабет. Той включва подробности за изследвания, клинични грижи и възможности за образование, заедно с информация, която да подпомогне диференциалната диагноза на диабета, за да осигури правилна диагноза и лечение на тези генетични подтипове.

GeneReviews: Зрелостният диабет на младите хора

Целта на този преглед е да се повиши осведомеността на клиницистите относно зрелия диабет на младите (MODY) и неговите генетични причини и управление.

Документ от Stein, Maloney и Pollin. Генетичните консултанти и клиничните генетици са в отлична позиция да идентифицират моногенни случаи чрез целенасочени въпроси по време на фамилна анамнеза, съчетани с работа съвместно със специалисти по диабет за диагностициране и осигуряване на правилно лечение и фамилна оценка на риска за лица с моногенен диабет.

Повече за д-р Полин

Д-р Тони Поллин е доцент по медицина и епидемиология и обществено здраве от Медицинския факултет на Университета в Мериленд. Тя има докторска степен по човешка генетика и също е сертифициран съветник по генетични въпроси. Нейното изследване се фокусира върху идентифицирането на гени, които влияят на риска от диабет тип 2, свързани заболявания и отговори на лечението чрез изучаване на различни популации, от амишите от Стария ред до мултиетническите национални и международни популации. Тя изучава как някои от тези гени влияят на тялото, като например гена APOC3, в който нейната група открива вариант, който понижава нивата на триглицеридите и предпазва от сърдечни заболявания. Тя също така работи, за да гарантира, че хората имат достъп до медицинските ползи от геномните знания, особено по отношение на моногенния диабет.