Блокирането на сигналните пътища, които насърчават фиброзата в туморната микросреда, може да бъде ефективно при пациенти със затлъстяване

Изследователите от Масачузетската обща болница (MGH) откриха механизма, чрез който затлъстяването увеличава възпалението и десмоплазията - натрупване на съединителна тъкан - в най-честата форма на рак на панкреаса. В своя доклад, публикуван онлайн в Cancer Discovery, изследователите описват как взаимодействията между мастните клетки, имунните клетки и клетките на съединителната тъкан при затлъстели индивиди стимулират микросреда, която насърчава прогресията на тумора, като същевременно блокира отговора на химиотерапията. Те също така идентифицират стратегия за лечение, която може да инхибира процеса.

блокиране

„Оценихме ефектите от затлъстяването върху много аспекти на растежа на тумора, прогресията и отговора на лечението в няколко животински модела на панкреатичен дуктален аденокарцином и потвърдихме констатациите си в проби от пациенти с рак“, казва д-р Дай Фукумура от лабораторията Steele на Туморна биология в MGH отдел по радиационна онкология, съ-старши автор на изследването. "Заедно с установяването, че туморите от затлъстели мишки или пациенти показват повишени нива на адипоцити или мастни клетки и на десмоплазия, и двете от които подхранват прогресията на тумора и пречат на отговора на лечението, ние също идентифицирахме основната причина."

Панкреатичният дуктален аденокарцином (PDAC) е четвъртата водеща причина за смъртност от рак в световен мащаб и повече от половината пациенти с диагноза PDAC са с наднормено тегло или затлъстяване. Сред пациентите с PDAC затлъстяването повече от два пъти удвоява и без това високия риск от смърт. Предишни изследвания от екипа на MGH и други показват, че PDAC се характеризира с повишена десмоплазия - с свръхпроизводство на извънклетъчна матрична тъкан от звездни клетки на панкреаса - което едновременно насърчава оцеляването и миграцията на раковите клетки и блокира проникването на химиотерапевтични лекарства в тумори. Известно е, че самото затлъстяване допринася за десмоплазия, като разширяването на мастната тъкан води до възпаление и фиброза и натрупване на мазнини в нормалния панкреас, което също причинява възпаление.

Експериментите на екипа разкриват, че повишената дезмоплазия в модели на PDAC със затлъстяване на мишки е причинена от активиране на звездни клетки на панкреаса чрез сигналния път на рецептора на антигенген II тип (AT1). Това активиране се насърчава от производството на интерлевкин-1 бета (IL-1ß) както от мастните клетки, така и от имунните клетки, наречени неутрофили в и около тумори. Инхибирането на AT1 сигнализиране с лозартан, който се използва клинично за лечение на хипертония, намалява свързаната със затлъстяването десмоплазия и растежа на тумора и увеличава отговора на химиотерапията при модела със затлъстяла мишка, но не и при животни с нормално тегло. Анализът на тумори от пациенти с PDAC при хора разкрива повишена десмоплазия и мастни натрупвания само в проби от пациенти със затлъстяване, а данните от повече от 300 пациенти показват, че наднорменото тегло е свързано с намаляване на отговора на пациентите на химиотерапия.

João Incio, доктор по медицина, от лабораторията Steele, водещ автор на изследването, казва: „Разбирането на начина, по който затлъстяването засяга рака на панкреаса може да ни помогне да идентифицираме биомаркери - като телесно тегло и повишени нива на туморна фиброза - които биха могли идентифицират пациенти, за които AT1 блокерите или антителата на IL-1ß биха били най-полезни.Тъй като одобрените от FDA версии на двата агента са лесно достъпни, тази стратегия може лесно да бъде преведена в клиниката. В допълнение, включването на телесно тегло в дизайна на предклиничните проучвания би могло по-добре да обясни липсата на отговор на конвенционалните химиотерапевтични лекарства. "

Съвместният автор Ракеш К. Джайн, д-р, директор на лабораторията Steele, добавя: „Тъй като по-голямата част от пациентите с рак на панкреаса са с наднормено тегло или затлъстяване при диагностицирането, разкриването на потенциални терапевтични цели в рамките на механизмите, свързващи затлъстяването с лоши прогнози за рак, е първото стъпка към разработване на лекарства, които биха могли да нарушат тази връзка и значително да подобрят резултатите от пациентите. Насочването към възпаление и фиброза носи обещанието да подобри клиничния резултат от тази основна група пациенти с рак. "